周清教授 | 分子檢測助力RET融合陽性非小細胞肺癌的精準治療

2020-11-30 醫脈通

導讀：非小細胞肺癌（NSCLC）過去依據病理分型僅分為腺癌、鱗癌等。隨著醫學技術的發展，如今可依據分子特徵進一步精細化分型。目前大量驅動基因被發現，促使NSCLC進入精準治療時代，分子檢測指導臨床治療已成為當前公認的治療模式。RET融合是近幾年新發現的NSCLC驅動基因，約2%的NSCLC患者會發生RET基因融合突變1，而這部分患者大多數確診時已為晚期，經目前多激酶抑制劑治療後，預後仍然有限2-4。


近年來，隨著Pralsetinib（BLU-667）和Selpercatinib（LOXO-292）等強效、高選擇性的RET抑制劑的陸續問世，RET融合NSCLC患者的預後得到了明顯改善1。如何精準高效檢測出RET融合基因，對進一步選擇恰當的治療方案尤為重要。對此，醫脈通特邀廣東省人民醫院周清教授對NSCLC患者進行RET融合基因檢測的重要性及具體方法進行詳細介紹。



醫脈通：如今腫瘤領域，尤其是NSCLC，特別強調精準診療，能否請你談談，分子檢測在精準醫療時代的重要性？


周清教授：首先舉一個有趣的例子，在2003年，首個口服EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）吉非替尼已獲FDA批准上市，然而在2005年因未進行人群選擇，ISEL研究失敗，被FDA「撤回」批准，後續「開天闢地」IPASS研究發現，吉非替尼對EGFR突變陽性患者療效卓越5-6，可見進行人群篩選的重要性。緊接著，ALK、ROS1、BRAF V600E、NTRK等抑制劑的相關臨床研究也證實選擇有效人群進行精準靶向治療可以提高患者的臨床獲益7-11。


精準醫療是目前多個國家的基本國策，2015年3月，我國科技部更是召開了國家首次精準醫學戰略專家會議，提出了中國精準醫療計劃；該會議明確指出，到2030年前，我國將在精準醫療領域投入600億元，致力於打造「中國特色」的精準醫療體系，最終實現對患者個體化精準治療，提高疾病診治與預防效益12。


腫瘤精準醫療的核心是個體化，是基於精準的整合性臨床分型和基因分型而進行的個體化診斷及治療13。因此，精準醫療可以概括為：精準的基因分析、精準的評估預防和精準的綜合治療14。這其中，基因測序技術在腫瘤中得廣泛應用使越來越多的靶點被發現，從而NSCLC實現了從病理分型向分子分型的轉變，加深了對NSCLC諸多驅動基因的認識和了解15-16，是推動精準醫療發展的重要手段17。


因此，可以說分子診斷是肺癌精準治療的基石18，在精準醫療時代，NSCLC治療以分子檢測為指導原則19。



醫脈通：RET融合是近幾年新發現的NSCLC罕見驅動基因，您認為，進行RET基因檢測，對於NSCLC患者的臨床診治有哪些指導意義？


周清教授：RET是機體正常發育過程中所需的一種受體酪氨酸激酶（RTK），RET染色體重排可產生融合蛋白，形成包含激酶域的二聚體，通過 RET激酶域自動磷酸化，激活下遊信號通路，從而驅動腫瘤細胞的增殖1,4。



RET融合NSCLC患者的預後較差，絕大多數患者確診時已處於晚期，且易發生腦轉移2,20。這部分患者如今多採用多靶點激酶抑制劑（MKIs）治療，而MKIs在RET融合NSCLC患者中獲得的ORR 和 PFS 數據明顯低於在ALK、ROS1和 EGFR突變 NSCLC患者，與化療取得療效相似4,21，因此仍存在巨大的治療需求。


前面已經提到NSCLC治療以分子檢測為指導原則，因此，治療前應對RET基因進行檢測：NCCN指南（2020 V3版）推薦包括RET融合基因在內的更廣泛的分子譜檢測，以鑑別有可及藥物的罕見驅動突變，或就臨床試驗的可能性向患者提供適當的建議19。CSCO原發性肺癌診療指南（2019版）也推薦通過基因測序（NGS）確定包括RET融合在內的具有臨床意義的目標靶點（2B類證據）22。另外，RET融合也是EGFR TKI獲得性耐藥機制之一，對於EGFR-TKI耐藥患者，也建議再次進行RET基因檢測23-24。

 

醫脈通：正如您所說，RET基因對於肺癌患者的臨床診治非常重要，那麼，可以通過哪些方法進行RET基因檢測？


周清教授：目前，可用於RET基因檢測的方法包括免疫組化（IHC）、逆轉錄PCR（RT-PCR）、螢光原位雜交（FISH）、NGS和循環腫瘤DNA（ctDNA）檢測等，但是每種方法都不是完美的，建議配合使用提高陽性檢出率。


➤ IHC用於RET檢測具有較高的假陽性率和假陰性率25-26。IHC是檢測ALK陽性NSCLC的有效篩查手段，但其在檢測RET時假陽性率和假陰性率均較高，主要原因是目前沒有特異性的RET抗體且IHC陽性值標準不統一，目前臨床應用極少。


➤ RT-PCR是目前檢測RET融合的重要手段之一25-26，通過RNA水平檢測RET融合基因大大提高了檢測效率，已廣泛應用於RET篩查研究中，但它的缺點是只可以鑑定已知的RET融合伴侶。


➤ FISH是檢測融合基因的金標準25-26，其敏感度高，且與融合伴侶無關；但費用較高，需要專業的醫生進行判讀，影響了其在臨床的廣泛應用。


➤ NGS可同時檢測RET融合、SNVs和插入/缺失突變，提供豐富、精確的基因突變信息27，即使腫瘤細胞在樣本中比例較低時也可進行檢測；但由於融合基因斷裂多發生在基因內含子區，且斷裂位置不確定，DNA水平檢測有一定比例的假陰性，可採用RNA水平的NGS解決這樣的問題28，目前其缺點是程序複雜、數據龐大解讀困難，費用相對較高。


➤ ctDNA是檢測腫瘤變異的新手段，屬於液態活檢的一種。ctDNA主要來源於壞死或凋亡的腫瘤細胞、循環腫瘤細胞或者腫瘤細胞分泌的外泌體29，ctDNA含量較低（約佔cfDNA 1%左右），NCCN指南提示檢測存在至少30%的假陰性，ctDNA檢測可作為組織標本實在不可得的情況下的補充，不可替代組織診斷19。


醫脈通：能否請您談談，目前針對RET基因融合NSCLC患者的藥物治療現狀如何？


周清教授：目前，國內尚無獲批的RET特異性抑制劑。既往已有部分MKIs對RET活性有一定的抑制作用，但其靶向特異性不高，可能因脫靶效應而產生毒副作用，而且很快會產生耐藥突變。因此，仍迫切地需要新的高選擇性RET抑制劑。


目前開發中的RET選擇性抑制劑主要有Pralsetinib（BLU-667）與Selpercatinib（LOXO-292）。其中，FDA已批准LOXO-292治療晚期RET融合陽性NSCLC，而Pralsetinib有望成為國內首個上市的RET抑制劑，預計2020年下半年，基石藥業將提交NMPA的上市申請30，期待國內RET融合NSCLC患者能儘早地從中受益。

 

參考文獻：

1. Subbiah V, et al. Cancer Discov. 2020 Apr;10(4):498-505.

2. Oliver Gautschi, et al. J Clin Oncol. 2017 May 1; 35(13): 1403–1410.

3. Chang Lu, et al. J Hematol Oncol. 2020 Apr 15;13(1):37.

4. Drilon A et al. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(3):151-167.

5. Thatcher N, et al. Lancet. 2005;366(9496):1527-37.

6. Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57.

7. Solomon BJ, et al. N Engl J Med. 2014 Dec 4;371(23):2167-77.

8. Lim SM, et al. J Clin Oncol. 2017;35:2613-2618.

9. Shaw AT, et al. N Engl J Med. 2014;371:1963-1971.

10. Planchard D, et al. Lancet Oncol. 2017 Oct;18(10):1307-1316.

11. Doebele RC, et al. Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):271-282.

12.http://dz.jjckb.cn/www/pages/webpage2009/html/2018-03/13/content_41628.htm

13. 周彩存, et al.腫瘤. 2016（36）:365-71.

14. Weil AR. Health Aff (Millwood). 2018 May;37(5):687.

15. Histological typing of lung and pleural tumours: third edition. J Clin Pathol 2001;54:498–499.

16. Ashley J. Vargas et  al，Nature Reviews Cancer 2016;16: 525–537.

17. Li TH, et al. J Clin Oncol 2013; 31:1039-1049.

18. William D., et al. J Thorac Oncol. 2015 Sep;10(9):1243-1260.

19. NCCN Guidelines Version 3.2020.Non-Small Cell Lung Cancer.

20. Lee J, et al. Jpn J Clin Oncol. 2020 May 5;50(5):594-601.

21. Herbst RS et al. Nature. 2018;553(7689):446-454.

22. 中國臨床腫瘤學會（CSCO）原發性肺癌診療指南 2019版

23. Xu H, et al. Cancer Manag Res. 2019 Jul 9;11:6343-6351.

24. Piotrowska Z, et al. Cancer Discov. 2018 Dec;8(12):1529-1539.

25. 腫瘤個體化治療檢測技術指南. 

26. Ferrara R, et al. J Thorac Oncol. 2018 Jan;13(1):27-45.

27. Chen L, et al. Int J Clin Exp Pathol. 2020 Mar 1;13(3):525-535.

28. Benayed R,et al. Clin. Cancer Res. 2019 Aug 01;25(15).

29. 中華醫學會檢驗醫學分會等.中華檢驗醫學雜誌. 2018;41(10):724-733.

30. http://www.cstonepharma.com/html/news/2586.html



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