靶向治療使驅動基因型肺癌逐漸成為臨床可控慢性疾病，其中獲益最大的是EGFR和ALK這兩大突變頻率高的患者。而RET基因由於僅佔非小細胞肺癌的1%-2%，屬於罕見靶點，因此研發進展緩慢，一直沒有獲批的靶向藥，臨床中大多使用凡德他尼、卡博替尼（XL184）和侖伐替尼（E7080）這些活性較低，毒性高的多用途多激酶抑制劑。但佔比低並不意味著患者的絕對數量就少，在肺癌龐大的患者數量基礎下，即使是只佔1~2%的RET突變患者，其數量也幾乎能與全部白血病患者數量的一半相當。這些患者迫切需要更有效的治療方法。
終於，在2020年，RET基因融合的患者終於迎來春天，兩大專門針對RET基因融合非小細胞肺癌，並且有效率超高的的藥物震撼上市！
一，全球首款RET抑制劑-LOXO-292（Retevmo）
2020年5月8日，全球首款專門用於治療攜帶RET基因變異的藥物LOXO-292（Retevmo）震撼上市，用於治療成人轉移性RET融合陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。這款對於RET基因融合的患者有著顯著療效的傳奇抗癌藥給病友們帶來了全新的選擇和希望。原文連結：提前獲批！傳奇抗癌藥LOXO-292震撼上市，這三個問題一定要了解
LOXO-292獲批上市是基於I / II LIBRETTO-001試驗數據。
試驗設計：
在入組非小細胞肺癌隊列有105例經過重度治療（至少接受過3種全身性抗腫瘤治療方案，這些患者全都接受過含鉑雙藥化療，多數接受過免疫治療以及其他RET靶向藥治療，可以說是臨床上已經放棄的患者）的RET融合患者以及39例未經治療的RET融合患者。
入組的患者每天兩次口服160 mg LOXO-292，直至出現不可接受的毒性或疾病進展，主要研究目的是總體緩解率（ORR）和緩解持續時間。
實驗結果：
這款藥究竟有多好呢？
對於如此晚期的患者，總的客觀緩解率（ORR）達到64％，其中81%的患者持續應答≥6個月。
這張柱狀圖清晰的顯示了LOXO-292卓越的臨床效果。每個柱子代表一位患者，一共105位患者，柱子向下代表腫瘤縮小，可以看到大部分患者的腫瘤都得到了有效控制。
而在39例初治的的患者中，客觀緩解率（ORR）高達84%，有59％的患者持續響應≥6個月。
除此之外，這款藥物對初治的甲狀腺髓樣癌（MTC）患者客觀緩解率（ORR）高達73％；對經過放射性碘難治性（RAI）和至少一種其它療法治療的甲狀腺癌患者的客觀緩解率（ORR）為79%，其中8例只接受過放射性碘治療的患者的ORR為100%，75%患者持續緩解時間至少6個月！
一位非小細胞肺癌患者，先前經過化療，免疫治療和靶向治療共15輪治療，後來基因檢測發現除KIF5B-RET融合外還出現RET V804L突變，接受Loxo-292治療8周後疾病出現迅速緩解，截至案例發表時已持續治療11個月仍在繼續接受治療。
另一位52歲的肺癌患者，化療耐藥之後進行基因檢測發現具有KIF5B-RET基因融合，使用LOXO292 4周之後腫瘤顯著縮小。
二，高效RET抑制劑-BLU-667（Gavreto）
2020年9月5日，全球第二款療效卓越的RET抑制劑Pralsetinib（代號BLU-667，普雷西替尼）獲得FDA批准正式上市，同時，這款藥物也有了自己的大名-GAVRETO！這是目前唯一一款每日僅需口服一次的RET抑制劑，並且顯示出持久的療效，部分患者得到完全緩解！
這款藥物的優勢在於，除了對RET的選擇性比其他激酶測試的選擇性高100倍，還能夠通過抑制一級和二級突變體，有效阻止與多種激酶治療抵抗有關的基因突變，具有強大的克服和預防臨床耐藥性的潛力！將能夠在各種RET改變範圍內實現持久的臨床反應，並具有良好的安全性。
BLU-667獲批是基於 I / II ARROW（NCT03037385）期臨床試驗的驚豔數據。
試驗設計：
試驗共招募了119名RET融合陽性的非小細胞肺癌患者，每天一次，口服400 mgBLU-667。
實驗結果：
87例先前接受鉑類化學療法治療的患者中，客觀緩解率（ORR）為57％；80％的反應患者持續6個月或更長時間。
27例從未接受全身治療的患者中，客觀緩解率（ORR）為70％；58％的反應患者持續6個月或更長時間。
推薦的劑量為每天口服400 mg空腹服用（服用帕拉西替尼之前至少2小時和之後至少1小時不進食）。
強大的入腦活性
此外，這款藥物具有強大的入腦活性，能夠有效的對抗腦轉移！文獻中報導了兩位非小細胞肺癌腦轉移的患者，在接受普雷西替尼治療後病灶均快速消退。
1.52歲M女士，RET融合+非小細胞肺癌腦轉移，病灶縮小70%
已經接受了鉑類化療和免疫檢查點抑制劑的治療後病情進展，基因檢測後發現存在RET融合。在接受BLU-667 400 mg QD治療兩個月後，腦轉移病灶接近完全緩解，持續治療6個月後，腫瘤病灶縮小70%。
2.59歲F先生，RET融合+ 非小細胞肺癌腦轉移，腦部病灶完全緩解
已經接受了鉑類化療和免疫檢查點抑制劑的治療後病情進展，基因檢測後發現存在RET融合。在接受BLU-667 400 mg QD治療兩個月後，腦轉移病灶完全緩解，持續治療6個月後，腫瘤病灶縮小67%。
這兩種藥物對RET融合陽性的肺癌均顯示出真正強大的全身和顱內活性，但均未在國內上市。好消息是，BLU-667治療非小細胞肺癌的I期研究現在國內開始招募患者，如果您是含有RET 融合的非小細胞肺癌患者，可以嘗試聯繫全球腫瘤醫生網醫學部評估是否能夠入組。（做過基因檢測的病友，請將基因檢測報告，診斷報告電子版或拍照發送至doctor.huang@globecancer.com,郵件中留下聯繫方式，醫學部收到報告分析完畢後一個工作日內電話聯繫，匹配能夠入組的臨床試驗，以及有無新藥可以使用。）
如何檢測RET基因？
RET激酶的基因組改變包括融合和點突變，從而導致RET信號過度活躍和細胞生長不受控制。RET融合和突變發生在多種腫瘤類型中，且發生頻率不同。
RET融合：非小細胞肺癌2%，甲狀腺癌10%·20%，胰腺癌＜1%，唾液腺癌＜1%，結直腸癌＜1%，卵巢癌＜1%；
RET突變：甲狀腺髓樣癌＞60%
在非小細胞肺癌中，多為與KIF5B基因和CCDC6的融合，也就是說RET基因和KIF5B基因或CCDC6基因融合在一起，形成了一個新的基因，這種基因的出現會讓癌細胞不受控制的惡性增值。
NCCN指南建議：
對轉移性非小細胞肺癌患者進行RET融合檢測；對轉移性NSCLC患者進行廣泛的分子譜分析。
目前RET基因融合可以通過NGS，螢光原位雜交，PCR三種技術來檢測，其中，基於RNA和DNA的NGS測試一種更全面的檢測方法，如果大家做過多基因檢測，可以先看看是否有這個RET基因突變或者融合，還沒有檢測的，全球腫瘤醫生玩網醫學部建議大家選擇NGS技術進行全面的檢測。（如果需要解讀報告可以致電全球腫瘤醫生網醫學部或掃描文末二維碼在線解讀）
RET基因融合患者的未來
相信LOXO-292和BLU-667的上市只是一個開始。針對RET突變的靶向藥，還有眾多好藥正在研究，比如RXDX-105，這是Ignyta公司開發的強效RET抑制劑，在一項評價非小細胞肺癌的臨床I/II期試驗納入了40名患者，結果顯示，在非KIF5B-RET融合的患者中ORR為69%。
總而言之，RET融合患者的未來是越來越好的，高效，低毒的RET靶向藥上市，對患者而言是很大的福音。希望這些藥物在國內的臨床試驗進展順例，早日上市。
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