疾病控制率達75%?非小細胞肺癌迎來KRAS靶向新藥!

近日在國際肺癌會議AACR-IASLC上，KRAS難治靶點又報導了新藥RMC-4630的臨床研究數據。這是繼去年AMG510及MRTX849兩藥問世後，成為第三個備受矚目的KRAS藥物。

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KRAS基因突變

在癌症中，KRAS突變非常普遍，佔30%左右，多見於肺癌、結腸癌和胰腺癌。KRAS突變已被明確為NSCLC發生的驅動基因，在肺鱗癌中比例極少。

據統計，中國肺腺癌中KRAS突變比例為8.3%，優勢人群為男性、吸菸史、浸潤性黏液型腺癌和實體型腺癌。

然而，由於KRAS突變蛋白缺乏藥物結合的口袋，成藥非常困難。

近幾年出現的免疫抗癌療法發展迅速，前景光明，但小分子藥物在抗癌領域的地位仍然十分重要。癌細胞內經常會出現蛋白質的異常表達，進而調控癌細胞的各種生理病理行為，設計小分子藥物特異性地與關鍵蛋白質靶標結合併控制其活性，成為一種可靠的抗癌策略。

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KRAS新藥：RMC-4630

RMC-4630是一種有效的、敏感的、口服SHP2別構抑制劑，對於SHP2依賴型RAS信號突變（如KRAS G12C、NF1、BRAF、KRAS擴增等）有抑制作用。

SHP2大家可能不太熟悉，下面稍微介紹一下。

SHP2是一種在白血病、肺癌、乳腺癌和神經母細胞瘤等多種癌症中發揮重要作用的非受體蛋白質酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP），會被癌症中一些過表達的蛋白所激活，例如內皮生長因子受體（EGFR）和人表皮生長因子受體2（HER2），繼而促進腫瘤生長。

同時，SHP2是多條RTK-RAS-ERK信號通路的共有節點，所以作為致癌基因，SHP2可介導激活RAS-ERK信號通路促進癌細胞的存活和增殖。

臨床前研究證明，在KRAS突變的腫瘤中，調節蛋白SHP2是合適的藥物靶標，SHP2小分子抑制劑對KRAS突變腫瘤如胰腺導管腺癌和非小細胞肺癌有顯著療效。

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控制率高達75%

美國癌症研究學會-國際肺癌學會(AACR-IASLC)上公布了RMC-4630的臨床試驗前期數據，共分析了18例KRAS突變晚期NSCLC（非小細胞肺癌）患者的療效。

試驗結果表明，接受RMC-4630治療的KRAS突變肺癌患者的疾病控制率（DCR）為67%，KRAS G12C突變肺癌患者的DCR為75%。

KRAS G12C突變肺癌患者中，一例患者達到PR（部分緩解），一例患者的持續反應時間超過28周；

KRAS G12V突變肺癌患者中，一例患者的持續反應時間超過1年！

安全性方面，相比每日給藥，間斷給藥極大的提高了可耐受性，3級及以上的血小板減少、貧血、高血壓、轉氨酶升高等AE（不良反應）顯著降低。

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展望未來

RMC-4630在KRAS突變的NSCLC患者中表現出合理的耐受性和初步的臨床活性，尤其是KRAS G12C突變患者。

與之相關的試驗也正有條不紊地進行中。

RMC-4630作為單藥，目前正在存在RAS信號通路突變的腫瘤患者中進行試驗；

RMC-4630與KRAS G12C抑制劑在臨床前模型中顯示了組合效應，計劃進行一項RMC-4630和AMG 510聯合應用的臨床試驗。

對於有其他RAS途徑突變的患者和接受KRAS G12C抑制劑後疾病進展的患者，正在進行一項RMC-4630與MEK抑制劑考比替尼聯合使用的研究。

期待更多好消息傳來！

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