在研靶向療法治療基因突變肺癌，疾病控制率91%

近日，美國FDA宣布授予KRAS G12C抑制劑Sotorasib(曾用名：AMG 510)「突破性療法」認定，用於治療KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者，這些患者之前至少接受過一次全身治療。

同時，Sotorasib還被納入FDA的實時腫瘤學審查(RTOR)試點項目，並計劃在年底之前向FDA遞交新藥申請。

▌KRAS基因突變：「最難攻克的靶點」

好醫友醫療網腫瘤精準醫療專家、美國比華利山莊癌症中心腫瘤學家麥可·卡斯楚博士(Michael Castro,曾多年獲評「美國頂尖醫生」)介紹：

KRAS是一種常見的致癌基因，其異常激活能導致癌細胞生長、細胞凋亡阻斷、免疫逃逸、代謝改變、治療失敗等。RAS家族目前已知的成員包括KRAS、NRAS和HRAS，其中KRAS突變最常見，約佔85%。

在KRAS基因突變中，最常見的是G12C突變。KRAS G12C突變約發生在14%的肺腺癌(NSCLC最常見亞型)、4%的大腸癌和2%的胰腺癌中。

全球每年新確診KRAS G12C突變癌症患者10萬多人，有這種突變的患者預後較差。一線治療失敗的KRAS G12C突變型NSCLC患者，治療選擇十分有限，而二線治療的緩解率僅為9~18%，中位無進展生存期約為4個月。

卡斯楚博士指出，KRAS長期以來被認為是一種「無法成藥」的致癌基因，目前尚無靶向藥獲批，被稱為「最難攻克的靶點」。但近年來，KRAS靶向療法方面也取得了新突破，Sotorasib就是其中的代表。

▌KRAS G12C靶向療法：Sotorasib

Sotorasib是一個選擇性且不可逆靶向KRASG12C的小分子，也是首個進入臨床的KRAS G12C抑制劑，目前正在廣泛的臨床項目中進行研究。

▌疾病控制率91%，新藥臨床表現驚豔!

這一突破性療法認定基於一項2期臨床試驗(NCT03600883)的數據。

早在2019年世界肺癌大會上，Sotorasib的Ⅰ期試驗數據就已足夠驚豔，最高劑量960mg組的有效率最高，為54%(7/13)，疾病控制率更是高達100%。

2期研究共入組129名患者，其中，59例患有NSCLC，42例患有大腸癌，28例患有其他11種實體瘤。參加試驗的NSCLC患者先前接受過化療/免疫治療，但病情仍進展。

今年9月發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的試驗數據顯示：

在NSCLC亞組中，Sotorasib治療組達到了32.2%的客觀緩解率(ORR)，和88.1%的疾病控制率(客觀緩解或病情穩定)，中位無進展生存期為6.3個月，明顯優於NSCLC過往的二線、三線治療數據。

1.而在最高劑量960mg隊列的34例肺癌患者中，效果更顯著，ORR為35.3%，疾病控制率(DCR)達91.2%。

2.在大腸癌亞組中，7.1%的患者客觀緩解率，73.8%的疾病控制率，中位無進展生存期為4.0個月。

3.在胰腺癌、子宮內膜癌、闌尾癌和黑色素瘤患者中也觀察到了緩解。

此外，對Sotorasib產生反應的患者有超過50%的人持續產生反應，在數據統計截止時仍在接受治療。目前，Sotorasib的2、3期臨床試驗也已在進行中。

而另一種KRAS G12C抑制劑Adagrasib(MRTX849)，已公布的臨床數據顯示：Adagrasib作為單藥療法治療接受過化療和一種PD-1/PD-L1免疫治療的晚期NSCLC患者，達到了45%的客觀緩解率(ORR)和96%的疾病控制率(DCR)。Adagrasib的新藥申請(NDA)將於明年下半年遞交至FDA，用於治療經治NSCLC。

雖然目前尚無針對KRAS G12C突變的療法獲批，但已有多個在研藥物在早期臨床研究階段取得成功，除Sotorasib、Adagrasib外，還包括JNJ-74699157(ARS-3248)、LY3499446以及泛KRAS抑制劑BI 1701963等。

這些藥物試驗的成功，讓KRAS基因突變患者看到了新的希望。相信在未來的肺癌等多種實體瘤治療中，無論是單藥治療還是聯合治療，KRAS靶向藥都將發揮重要作用。