疾病控制率高至96%!KRAS突變治療喜迎進展,新藥治療多種實體瘤成果...

2020-12-05 健康界

KRAS突變屬於RAS突變的一個類型，在非小細胞肺癌中檢出率約20%，在結直腸癌中的檢出率更是高達32%~40%，為最常見的突變類型之一。許多研究已經證實，這一突變的存在，可能導致包括EGFR抑制劑等在內的其它藥物療效降低。


但長期以來，KRAS突變型患者的治療水平並不理想。針對KRAS的抑制劑開發，一直被認為是非常困難的。


2020年11月12日，一款針對KRAS G12C突變的新型藥物公開了Ⅰ/Ⅱ期研究的數據，治療非小細胞肺癌、結直腸癌及子宮內膜癌、胰腺癌、卵巢癌和膽管癌均展現出了穩定的療效。


疾病控制率最高至96%！新藥Adagrasib展現早期療效

Adagrasib（MRTX849）是一款靶向KRAS G12C突變的新型藥物，臨床前研究已經證實了其對於KRAS G12C突變具有良好的抑制效果，目前正在進行臨床試驗。


Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1試驗（NCT03785249）所納入的患者均為KRAS G12C突變陽性、無法切除或轉移性的非小細胞肺癌或結直腸癌患者，接受Adagrasib單藥治療。


在所有非小細胞肺癌和結直腸癌患者中，Adagrasib治療的整體緩解率分別達到了45%和17%，疾病控制率更是高達96%和94%；在其它實體瘤的治療中，子宮內膜癌、胰腺癌、卵巢癌和膽管癌的患者各1例，均達到了臨床部分緩解，2例闌尾癌患者疾病穩定，全部6例患者均在繼續接受治療。


根據進一步分析的結果，同時存在KRAS G12C和STK11突變的非小細胞肺癌患者，整體緩解率達到了64%。同時存在STK11突變的患者在所有KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者中佔到了約30%，這部分患者有望在Adagrasib治療中取得更好的療效。


在安全性方面，Adagrasib治療最常見的不良事件包括噁心（54%）、腹瀉（51%）、嘔吐（35%）和疲勞（32%）。


研究者指出，他們計劃在未來的進一步試驗中驗證Adagrasib與其它藥物或療法聯合應用的效果，例如與派姆單抗（Pembrolizumab，Keytruda）聯合治療非小細胞肺癌，與西妥昔單抗（Setuximab，Erbitax）聯合治療結直腸癌，以及與SHP-2抑制劑TNO-155聯合治療非小細胞肺癌和結直腸癌，和與阿法替尼（Afatinib，Geotrif）聯合治療非小細胞肺癌等。


目前，Adagrasib聯合派姆單抗治療的Ⅱ期KRYSTAL-7試驗（NCT04613596）正在進行籌備，預計招募KRAS G12C突變陽性、無法切除或轉移性非小細胞肺癌患者。


Sarah Cannon肺癌研究與藥物開發副主任Melissa L. Johnson博士指出，分子學的特點阻礙了絕大多數KRAS抑制劑與KRAS靶點的結合，導致了長期以來這一靶點的治療困境。而KRAS靶點的分子特點因癌種而已，KRAS突變的肺癌，其最佳治療策略可能與結直腸癌完全不同，這也是KRAS突變的癌症難治的重要原因之一。


臨床上，針對KRAS靶點的研究超過30年，一路磕磕碰碰，遭遇了不少波折與失敗。除了Adagrasib，目前還有一款極具潛力的新藥正在進行臨床研究，即KRAS抑制劑AMG510。


AMG510是首款衝破障礙、抵達了臨床階段的KRAS G12C抑制劑，已經在臨床前研究與初步的人體研究中展現出了一定的療效，並被FDA指定為孤兒藥，為患者帶來了希望。


目前，AMG510的臨床試驗尚未正式進入國內，但已經處於籌備階段，計劃首先從非小細胞肺癌的適應症開始，逐步突破。

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