胰腺癌、結腸癌、肺癌KRAS突變患者必看,8款新藥備受矚目

胰腺癌、結腸癌、肺癌KRAS突變患者必看！8款新藥備受矚目

KRAS 是實體瘤中最常見的癌基因之一，大約 30% 的腫瘤都存在 KRAS 突變，包括 90% 的胰腺癌，50% 的結腸癌和 25% 的肺癌。然而，KRAS靶向藥卻寥寥無幾，KRAS一度成為無藥可用的最難突變。今日，Mirati Therapeutics公司公布了其KRAS G12C抑制劑adagrasib（MRTX849）的最新臨床試驗結果，其中包括潛在註冊性2期臨床試驗的數據。試驗結果顯示，在治療接受過化療和一種PD-1/PD-L1抑制劑療法的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者時，adagrasib作為單藥療法，達到45%的確認客觀緩解率（ORR）和96%的疾病控制率（DCR）。在今日召開的投資者電話會議中，Mirati表示，計劃在明年下半年向FDA遞交adagrasib的新藥申請（NDA）。

MRTX849:ORR45%,免疫治療後仍有效

近年來，基礎科學研究發現，KRAS 基因 12 號密碼子上突變產生的半胱氨酸（Cys），能以共價鍵靶向結合特殊的小分子化合物，並填滿一個可擴張的疏水結合口袋。這樣一來，KRAS G12C 突變體就會被不可逆地鎖定在失活狀態，從而阻斷依賴該蛋白的信號通路和細胞增殖。

Mirati Therapeutics(MRTX) 公司成功開發了針對 KRAS G12C 突變的小分子抑制劑 MRTX849。臨床前研究中，MRTX849 在阻斷 KRAS 依賴性信號轉導和癌細胞活力方面具有很高的效力。
接受adagrasib單藥治療的晚期NSCLC患者此前均接受過含鉑化療，而且92%的患者接受過PD-1/PD-L1抑制劑的治療。在這兩類治療無效後他們的治療選擇非常有限。

匯集1/1b期臨床試驗和2期臨床試驗的患者數據，adagrasib單藥治療（劑量為600 mg，每日兩次）達到45%（23/51）的確認客觀緩解率。

值得一提的是，96%（49/51）的患者能夠從adagrasib單藥治療中獲益，在確認獲得緩解的患者中，70%（16/23）患者的腫瘤與基線相比縮小40%以上。

Mirati公司在報告上還列舉了一位攜帶大腦轉移瘤的NSCLC患者的病例。這名患者在接受adagrasib治療後，不但腫瘤體積比基線減小67%，而且大腦中的轉移瘤消失。Mirati目前計劃在2期臨床試驗中註冊更多攜帶活躍大腦轉移瘤的NSCLC患者，進一步探索adagrasib在這一具有高度未滿足需求的患者群中的潛力。

除此之外，KRAS領域還有一些藥物表現不俗。

AMG510：FDA 批准治療NSCLC和CRC孤兒藥資格 中國獲批在即

AMG510 是KRAS領域最先獲得臨床結果的藥物，目前在 KRAS G12C 小分子抑制劑中一馬當先。2018 年 8 月，該藥物在 ClinicalTrials 註冊了臨床 I 期試驗（NCT03600883），不到一年時間就獲得良好結果，先後在 2019 年的美國癌症研究協會年會（AACR）及美國臨床腫瘤年會（ASCO）上披露了可喜數據，並於 2019 年 5 月 1 日和 2019 年 5 月 23 日分別獲得 FDA 批准治療非小細胞肺癌（NSCLC）和結直腸癌（CRC）的孤兒藥資格。

AMG510在今年ASCO、WCLC和ESMO三大腫瘤會議上亮相。I期研究的結果顯示，AMG510治療KRAS突變的NSCLC（非小細胞肺癌）患者的總ORR（客觀緩解率）為48%，DCR（疾病控制率）為96%。在13名接受劑量為960 mg AMG 510的NSCLC患者中，ORR為54%，DCR為100%。在KRAS突變結直腸癌患者的DCR達到79%。

研究發現，AMG 510能夠激發腫瘤微環境中的促炎症反應。它還可能提高T細胞的活化，和對腫瘤抗原的識別，從而促進長期抗腫瘤T細胞反應的產生。PD1與該藥同用有抗癌機制互補，安進公司也將會啟動AMG510聯合PD1的臨床試驗，拭目以待。

除了AMG510，目前還有不少靶向藥在治療KRAS實體瘤中公布了初步數據，以下細看。

更令人興奮的是，今年3月9日，CDE（國家藥監局）官網更新，安進公司研發的KRAS G12C抑制劑AMG 510臨床申請獲藥審中心承辦。這意味著，打破KRAS數十年沉寂的AMG510將在不久後開始招募國內晚期腫瘤患者。

VS-6766：NSCLC有效率57%

VS-6766（RO5126766）是VerastamOncology公司從羅氏分公司Chugai購買的RAF/MEK抑制劑，在臨床前試驗中，VS-6766和Defactinib聯用可更全面地抑制RAS和RAF突變腫瘤細胞。

在AACR 2020年會上公布了VS-6766和FAK抑制劑Defactinib聯用治療RAS突變的實體瘤患者的1期臨床試驗結果。研究中10例KRAS突變非小細胞肺癌患者中有7例患者腫瘤縮小，其中1例G12V突變患者腫瘤縮小超過30%。該聯合方案耐受性良好，最常見的不良反應是皮疹，肌酸激酶升高，天冬氨酸轉氨酶升高，高膽紅素血症和噁心，所有不良反應均可逆。二期臨床研究推薦劑量：VS-6766每周兩次（周一和周四），每次3.2mg，Defactinib每天二次，每次200mg，倆藥每服用3周，停藥1周。

Verastam Oncology公司提交給SEC（美國證券交易委員會）的文件中披露了進一步臨床研究數據。

9例KRAS突變低級別漿液性卵巢癌患者，其中6例G12D，2例G12V，1例G12A，總有效率56%，其中2例已經緩解維持2.5年以上。7例KRAS G12V突變非小細胞肺癌，VS-6766單藥治療4例，VS-6766聯合Defactinib治療2例，總有效率57%。

GDC-6036：臨床前數據良好 1期試驗正在開展 靜候佳音

此外，靶向KRAS G12C的藥物GDC-6036在體外研究中體現很好效果。

1期臨床試驗正在開展中，期待臨床數據的公布。

另闢蹊徑 免疫挑戰最難KRAS

研究人員對KEYNOTE-042研究的數據進行探索性分析，這是一個K藥單藥一線治療PD-L1陽性非鱗非小細胞肺癌的臨床研究。

分析結果顯示在有進行基因檢測的301例患者中，69例（23%）為KRAS突變，包括了29例（10%）的KRAS G12C突變。

KRAS突變患者與非KRAS突變患者相比，PD-L1表達和TMB（腫瘤突變負荷）更高。KEYNOTE-042研究中KRAS突變與非KRAS突變患者PD-L1和TMB對比

PD-L1表達和TMB越高，通常免疫治療效果越好，那K藥治療KRAS突變患者實際療效如何呢？詳見下表：

KRAS突變與K藥單藥治療的療效，NR為未達到

從上表可見，KRAS突變患者，包括KRAS G12C突變患者K藥單藥治療的療效優於化療，也優於非KRAS突變患者。

K藥聯合化療治療KRAS突變患者，療效同樣良好

研究人員也對KEYNOTE-189研究的數據進行探索性分析，這是一個K藥聯合培美曲塞+鉑類化療一線治療非鱗非小細胞肺癌的臨床研究。

分析結果顯示在有進行基因檢測的289例患者中，89例（31%）為KRAS突變，包括了37例（13%）的KRAS G12C突變。

KRAS突變患者與非KRAS突變患者相比，PD-L1表達和TMB（腫瘤突變負荷）更高。

KEYNOTE-189研究中KRAS突變與非KRAS突變患者PD-L1和TMB對比

KRAS突變患者，K藥+化療療效總體也優於化療，但是KRAS G12C突變患者K藥+化療的總生存期獲益與化療沒有明顯差異，這可能是因為化療組患者數量較少造成的數據偏畸。

我們可以看到KRAS G12C突變化療組的中位總生存期為25個月，這遠優於歷史數據，不代表普遍情況。

FAK抑制劑Defactinib治療重度經治NSCLC

RHOA-FAK軸心是RAS信號轉導路徑中關鍵性的下遊調節子，體內外實驗證實FAK抑制劑可阻止KRAS驅動基因癌細胞的生長。Defactinib是一個選擇性的ATP競爭型小分子FAK和Pyk2抑制劑。在2期多隊列研究，納入55例既往治療失敗的KRAS突變NSCLC患者，使用Defactinib（400mg一天兩次）治療，分為隊列A（CDKN2A陰性，TP53陰性）、隊列B（CDKN2A陽性，TP53陰性）、隊列C（CDKN2A陰性，TP53陽性）、隊列D（CDKN2A和TP53都陽性）和隊列E（CDKN2A未確定）。

結果顯示，主要研究終點12周的PFS（無進展生存期）率為31%，各隊列之間無統計學差異。1例患者達到了PR，8例（33%）患者達到了疾病穩定SD。隊列A的中位PFS為41天，隊列BCD的總體PFS為47天。目前研究者打算開展聯合治療的進一步研究，可以期待一下。

MEK抑制劑±化療，後線有一定的療效

①單藥曲美替尼（MEK抑制劑）治療KRAS突變NSCLC的療效與多西他賽化療相當（ORR12% vs 12%，PFS 11.7m vs 11.4m，OS無差異）。

②今年ASCO摘要中公布了多西他賽聯合曲美替尼（MEK抑制劑）治療KRAS突變NSCLC的結果（摘要號9021）。共分析了54例患者，其中70%既往接受過2線治療。總ORR為33%，中位PFS為4.1個月，中位OS為11.1個月。亞組分析，非G12C突變患者的整體療效比G12C較好，包括ORR（37% vs 26%）、PFS（4.1m vs 3.3m）及OS（16.3m vs 8.8m）。

③司美替尼聯合多西他賽的ORR優於多西他賽單藥（37% vs 0%），中位PFS也比化療延長了一倍以上（5.3m vs 2.1m），OS為9.4m vs 5.2m（P=0.21，無統計學差異）。

溫馨提示：以上資訊僅供參考，如有疑問請諮詢醫生的專業意見。