泛KRAS抑制劑進入臨床,可靶向所有「主要KRAS突變體」

2020-12-08 騰訊網

▎醫藥觀瀾/報導

KRAS抑制劑可謂是2019年「年度最火爆」的業界焦點之一。昨日，Mirati Therapeutics公司剛剛公布了其KRAS G12C抑制劑MRTX849的首批臨床試驗結果，今日勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司便又有相關好消息傳出。在第31屆國際分子靶標與癌症治療大會（AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics）上，該公司展示了其首款靶向所有主要KRAS突變體（pan-KRAS）的抑制劑BI 1701963的臨床前積極數據，並宣布推進這款在研藥物進入臨床開發階段，單藥或與MEK抑制劑trametinib聯用，治療不同類型的晚期實體瘤患者。這款pan-KRAS抑制劑有望阻斷15%的癌症中KRAS突變體的活性。

KRAS基因是人類癌症中最常出現突變的致癌基因。據統計，KRAS基因突變出現在近90%的胰腺癌，30-40%的結腸癌，和超過30%的肺腺癌中。然而，由於KRAS蛋白表面沒有適於小分子抑制劑結合的口袋，導致靶向KRAS的小分子藥物開發曾經在40年裡沒有重大突破。直到最近在研發人員的不懈努力下才將KRAS G12C抑制劑推進到臨床階段。但是除了KRAS G12C之外，還有許多KRAS基因的突變會驅動腫瘤的生長，例如KRAS G12D和KRAS G12V。

在細胞內，KRAS蛋白在失活和激活狀態之間轉變，當KRAS與鳥苷二磷酸（GDP）結合時，它處於失活狀態，當它與鳥苷三磷酸（GTP）結合時，它處於激活狀態，並且可以激活下遊信號通路。KRAS在失活與激活狀態之間的轉換受到兩類因子的調節。一類是鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF），這類蛋白催化KRAS與GTP的結合，從而促進KRAS的激活，其中包括SOS1蛋白。另一類是GTP酶激活蛋白（GAP），這類蛋白能夠促進與KRAS結合的GTP水解成為GDP，從而抑制KRAS的活性。

圖片來源：參考資料[2]

勃林格殷格翰的BI 1701963是一款口服的特異性SOS1抑制劑，它通過與SOS1蛋白的結合來抑制KRAS的活性。臨床前數據表明，pan-KRAS抑制劑可以抑制KRAS G12和KRAS G13突變體的活性，從而達到減緩腫瘤生長的目的。在非臨床研究中，BI 1701963與MEK抑制劑聯用，表現出對KRAS信號傳導的顯著影響，並通過互補作用機制提高了抗腫瘤活性。日前，勃林格殷格翰公司也與Lupin Pharmaceuticals公司達成研發協議，將探索KRAS抑制劑與Lupin公司的新型MEK抑制劑LNP3794構成組合療法在臨床試驗中的療效。

SOS1抑制劑的工作機理示意圖（圖片來源：參考資料 [1]）

「我們的pan-KRAS抑制劑旨在靶向包括G12和G13在內的多種KRAS突變體，「勃林格殷格翰全球癌症研究負責人Norbert Kraut博士說：」有效地靶向最普遍的KRAS突變，可使我們為治療選擇有限的胃腸道和肺癌患者開發出他們急需的新治療方案。」

參考資料：

[1] Boehringer Ingelheim Advances First Pan-KRAS Inhibitor BI 1701963 into Clinical Testing, from https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/first-pan-kras-inhibitor-advances-clinical-testing

[2] Liu et al., (2019). Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy. Acta Pharmaceutica Sinica B, https://doi.org/10.1016/j.apsb.2019.03.002

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