一個月內頂尖期刊發布5篇論文，KRAS 30年來首次變革已到來

KRAS靶點有哪些最新藥物？一文讀透

靶向藥物的研發成功為晚期非小細胞肺癌（NSCLC）帶來了高效治療手段，改變了傳統化療時代。在EGFR、ALK、MET等靶點新藥接連獲批之際，遺憾的是，肺癌中發生率約佔25%的KRAS突變自研究RAS通路長達30年以來卻未有新藥上市。所幸，近期KRAS抑制劑的研發突飛猛進，多項相關研究論文或綜述集中在腫瘤國際頂尖期刊發布，意味著KRAS突破之日近在咫尺。

近月在Cell、Lancet Oncology、JCO、EORTC-NCI-AACR（國際分子靶標與癌症治療學研討會）上發布的結果和文章：

①10月5日，AMG510的II期研究取得積極結果獲得公布；

②10月15日，Cell雜誌發布了KRAS作用機制和近些年重要進展；

③10月25日，MRTX849在EORTC-NCI-AACR上公布最新研究數據；

④10月26日，JCO發布靶向KRAS突變NSCLC的綜述；

⑤10月28日，Lancet Oncology公布VS-6766治療RAS/RAF突變實體瘤的療效與安全性。

在10月，KRAS靶點領域迎來「五連擊」，該靶點藥物全球研究火熱，小編下文匯總最新進展。

KRAS突變「不可成藥」、預後差，是臨床診療難點

KRAS通過激活多種效應蛋白來控制大量的細胞功能，目前研究最多的是RAF激酶和PI3K的催化亞基。其中，KRAS與RAF激酶結合可刺激其二聚化和激活，從而觸發MEK和ERK的逐步激活，這是驅動細胞周期進展和增殖的一條通路。另外，通過與PI3K結合，KRAS幫助激活AKT和MTOR，而AKT和MTOR調節細胞凋亡、代謝和翻譯。細胞增殖、代謝的紊亂是引起腫瘤發生發展的重要機制。

KRAS通路的機制關聯圖

由於RAS GTP（三磷酸鳥苷）酶對核苷酸有非常高的親和力，再加上由於KRAS蛋白表面除了一個GTP結合口袋，其它部分非常光滑，很難在其表面找到小分子藥物的結合口袋。因此，KRAS靶向藥物的研發在先前的幾十年中遭遇了很大的挫折，鮮有突破進展。

研究顯示，KRAS突變對化療的總體緩解率約為20%，並與化療耐藥可能相關。在EGFR靶向治療方面，多項研究證實合併KRAS突變的患者對EGFR靶向藥物的療效更差，2008年一項薈萃分析顯示968例患者中KRAS突變使用EGFR抑制劑的緩解率只有1.3%。綜上，KRAS突變不僅與腫瘤發生多個通路相關，並且可能影響化療、靶向藥物等治療，是亟需得到解決的臨床難題。

四大勁爆新型靶向藥各顯神通，免疫治療有奇效

2019年，隨著KRAS抑制劑AMG510在美國臨床腫瘤學會（ASCO）公布驚豔的數據後，正式打響了攻克KRAS的衝鋒號角，多款新藥隨即井噴式爆發。

1.亮相2019 ASCO、ESMO和WCLC三大國際會議，AMG510率先打破「不可成藥」魔咒

KRAS G12C選擇性抑制劑AMG510以亮眼的結果在去年的ASCO大會上亮相，隨後在WCLC（世界肺癌大會）和ESMO（歐洲腫瘤內科學會）年會上更新數據。今年9月，AMG510的CodeBreak 100研究結果發布在《新英格蘭醫學雜誌》上。這項I期、多中心試驗納入了129例既往標準治療失敗的KRAS G12C突變陽性晚期NSCLC、結直腸癌或其他實體瘤患者，接受不同劑量的AMG510治療。

結果顯示，在NSCLC隊列中，59例患者的經確認客觀緩解率（ORR）為32.2%，疾病控制率（DCR）為88.1%，共有71.2%患者都出現腫瘤體積縮小，中位緩解持續時間（DOR）為10.9個月，中位無進展生存期（PFS）為6.3個月。在接受960mg劑量的34例患者中，ORR為35.3%，DCR為91.2%。

CodeBreak 100研究的結果

10月5日，CodeBreaK 100 II期試驗的主要研究結果得到公布，與先前報導的Ⅰ期研究得到了一致的結果，在緩解持續時間等方面展現出了良好的潛力。截至目前為止，獲得臨床緩解的患者中仍有超過一半還在接受治療。

CodeBreaK 100 II期試驗消息的官網截圖

2.MRTX849治療KRAS突變NSCLC的ORR達45%，還能解決免疫治療無效的難題

在今年的第32界EORTC-NCI-AACR上，KRAS G12C選擇性抑制劑MRTX849公布了KRYSTAL-1 I/II期研究的結果。該研究納入了既往化療和PD-1/PD-L1單抗治療耐藥的晚期實體瘤患者，其中79例為NSCLC患者。在可評估的51位患者中，ORR為45％，其中70％的緩解者腫瘤最佳緩解大於40％，患者的DCR為96％（49/51）。在中位隨訪時間3.6個月內，65％（33/51）的患者仍在接受治療，83％（19/23）的反應者尚未進展，仍在接受治療。

MRTX849的大會公布結果

3.VS-6766榮登《柳葉刀-腫瘤學》，治療NSCLC的ORR可達57%

10月28日，《柳葉刀-腫瘤學》發布一項單中心、開放標籤、I期劑量遞增研究，證實RAF–MEK抑制劑VS-6766用於RAF–RAS–MEK突變腫瘤安全有效。研究共納入58例患者，兩隊列分別為29名患者，在57名患者中，有8人(14%)由於疾病進展死亡。劑量擴增隊列中ORR為27%。

Verastam Oncology公司提交給SEC（美國證券交易委員會）的文件中披露了進一步臨床研究數據，在7例KRAS G12V突變NSCLC，VS-6766單藥治療4例，VS-6766聯合FAK抑制劑Defactinib治療2例，ORR為57%。

VS-6766治療NSCLC隊列的結果

4.Defactinib單藥治療重度經治NSCLC，初顯療效

RHOA-FAK軸心是RAS信號轉導路徑中關鍵性的下遊調節子，體內外實驗證實FAK抑制劑可阻止KRAS驅動基因癌細胞的生長。在一項II期多隊列研究，納入55例既往治療失敗的KRAS突變NSCLC患者，使用選擇性FAK抑制劑Defactinib（VS-6063）治療，分為隊列A（CDKN2A陰性，TP53陰性）、隊列B（CDKN2A陽性，TP53陰性）、隊列C（CDKN2A陰性，TP53陽性）、隊列D（CDKN2A和TP53都陽性）和隊列E（CDKN2A未確定）。

結果顯示，主要研究終點12周的PFS率為31%，各隊列之間無統計學差異。1例患者達到了部分緩解，8例（33%）患者達到了疾病穩定。隊列A的中位PFS為41天，隊列BCD的總體PFS為47天。

5.免疫治療竟對KRAS突變有奇效

在KRAS抑制劑不可及時，免疫治療或可為KRAS突變患者帶來治療選擇。KEYNOTE-042研究是一項帕博利珠單抗單藥一線治療PD-L1陽性晚期NSCLC的臨床研究。進一步分析結果顯示，在有進行基因檢測的301例患者中，69例（23%）為KRAS突變，包括了29例（10%）的KRAS G12C突變。KRAS突變患者與非KRAS突變患者相比，PD-L1表達和TMB（腫瘤突變負荷）更高。KRAS突變患者，包括KRAS G12C突變患者帕博利珠單抗單藥治療的療效優於化療，也優於非KRAS突變患者。

除了以上藥物外，目前針對KRAS靶點的藥物研究正在多方位開展，如MEK抑制劑、CDK4/6抑制劑、聯合方案等。相信隨著新藥新方案的成功，攻克KRAS指日可待。

全球正在開展的KRAS抑制劑研究

參考文獻：

[1]https://www.amgen.com/media/news-releases/2020/10/amgen-announces-positive-topline-phase-2-results-for-investigational-kras-g12c-inhibitor-sotorasib-in-advanced-non-small-cell-lung-cancer/

[2]Dongsung Kim et al.Targeting KRAS(G12C):From Inhibitory Mechanism to Modulation of Antitumor Effects in Patients.Cell（2020）.

[3]David S Hong,Marwan G Fakih,John H Strickler,et al.KRAS G12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors.N Engl J Med,2020 Sep 24;383(13):1207-1217.

[4]Timothy F Burns,Hossein Borghaei,Suresh S Ramalingam.Targeting KRAS-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer:One Mutation at a Time,With a Focus on KRAS G12C Mutations.2020 Oct 26;JCO2000744.doi:10.1200/JCO.20.00744.

[5]Intermittent schedules of the oral RAF–MEK inhibitor CH5126766/VS-6766 in patients with RAS/RAF-mutant solid tumours and multiple myeloma:a single-centre,open-label,phase 1 dose-escalation and basket dose-expansion study.

本文來源：醫學界腫瘤頻道

本文作者：愈順

責任編輯：Sharon

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要點提示：

1. JCO：ASCO晚期肝癌指南發布，推薦「T+A」方案作為大多數晚期HCC的一線治療方案

2. JCO：晚期胃癌一線化療後的Avelumab維持治療療效未明顯優於持續化療

3. CCR:帕博利珠單抗單藥或聯合貝伐珠單抗治療復發性膠質母細胞瘤均無效

4. CCR：體重指數與三陰性乳腺癌新輔助化療後ctDNA存在和生存結果無關

5. 新藥：普那布林針對乳腺癌的國際多中心III期研究達主要終點

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