如果說EGFR或者ALK是肺癌患者不幸中的萬幸，那麼KRAS突變真的就是不幸中的不幸了。
KRAS首次發現於1982年，是多種腫瘤中非常常見的突變，至今，人類與KRAS之間的鬥爭已經持續了三十多年，然而卻鮮有勝績，這也讓KRAS被稱為「undruggable RAS」[1]。
KRAS是RAS基因家族中的一員，編碼一種21kd的GTPase蛋白，也被成為p21。這種蛋白以兩種不同的形式出現，非激活狀態下的GDP結合形式以及激活狀態下的GTP結合形式。正常情況下，KRAS和GTP結合後會切掉GTP的最末一個磷酸基，使其變成GDP，進而引起失活。但是當KRAS基因突變後，KRAS蛋白持續保持與GTP結合的活化狀態，自主激活下遊信號通路，從而促進細胞的異常增殖。
雖然與KRAS的戰爭是一場艱苦卓絕的戰爭，但近期的幾項研究開始逐漸讓我們看到勝利的曙光。
▍AMG-510：最有希望的首個針對KRAS突變的靶向藥
由於KRAS突變產生的異常KRAS蛋白的特殊結構，極難設計藥物直接靶向KRAS。這也就是為什麼三十多年的研究中罕有靶向KRAS蛋白的有效藥物。然而，在今年剛剛結束的ASCO會議上，AMG-510直接「剛」KRAS突變腫瘤的臨床研究數據讓人產生極大的「舒適感」。
這項I期臨床研究主要針對KRAS G12C突變的腫瘤患者，具體研究設計如下圖1所示，主要入組標準治療失敗且不伴腦轉移的KRAS G12C突變的實體瘤患者，主要觀察終點為安全性，次要觀察終點為藥物的藥物動力學數據及客觀緩解率（ORR）等指標。在爬坡過程中共設計180mg、360mg、720mg及960mg 4個預設劑量組。
在這項I期研究中，共入組35例受試者，其中包括14例肺癌、19例腸癌以及2例其他類型腫瘤。目前共9例受試者因為疾病進展停止治療，其他26例受試者均在繼續治療中。沒有因為不良反應停藥的事件發生。從安全性角度來看，因為該藥物靶向的是突變的KRAS蛋白，整體不良反應比較輕微，大部分是1級不良反應，只有兩個3級不良反應的報導（貧血及腹瀉），無4級不良事件發生。主要不良反應為腹瀉、食慾下降等輕微不良反應。
在療效方面，AMG-510也有不俗的表現，如圖2所示，在有療效評估的10例肺癌患者中，共獲得5例部分緩解（PR），其中4例為確認的PR，ORR達到40%，疾病控制率（DCR）更是達到了90%。5例達到PR的患者目前仍舊在治療中，其中1例在後續治療中達到靶病灶的完全緩解。
在已經經受過多線治療的KRAS G12C突變的肺癌及腸癌患者中，AMG-510表現出良好的耐受性及安全性，並且初步療效數據也是非常令人滿意的。儘管只能靶向KRAS G12C的突變，但AMG-510已經在人類對抗KRAS的歷史上邁出了重要一步。AMG-510的出色表現讓人有理由相信這可能是首個有上市潛力的KRAS靶向藥物。
▍靶向穀氨醯胺代謝：巧妙利用部分KRAS突變肺癌的代謝缺陷
除了與KRAS突變正面「剛」，巧妙利用KRAS突變肺癌的生物學特性也是治療KRAS突變肺癌的一個好辦法。
2015年，MD Anderson腫瘤中心的Heymach團隊根據KRAS突變肺癌的共突變類型將KRAS突變分成三個亞組（圖4），分別是KRAS-TP53共突變（KP）、KRAS-STK11共突變（KL）、KRAS-CDKN2A共突變（KC）[2]。在進一步的研究中發現，三種不同類型的共突變腫瘤具有截然不同的生物學特性，並指出KL腫瘤對免疫治療反應較差[3]。那麼這種分組對KRAS突變腫瘤的治療有哪些現實意義呢？
在近期的《Cancer Research》雜誌中，Heymach團隊再次帶來最新研究，為KRAS突變的亞組KRAS-STK11共突變（KL）腫瘤帶來新的療法[4]。
穀氨醯胺代謝是近年來的研究熱點，靶向穀氨醯胺也成為腫瘤治療中極具潛力的治療靶點。穀氨醯胺代謝在腫瘤的代謝中有什麼作用呢？穀氨醯胺在血液中的水平很好，為腫瘤細胞的生物合成、能量代謝和細胞內穩態提供了一個現成的碳、氮源，為腫瘤細胞提供充足的能量及生長環境的穩態。
眾所周知，腫瘤細胞大量利用葡萄糖代謝，但大部分的葡萄糖通過有氧糖酵解作用都生成了乳酸，排出細胞外而不是用於三羧酸循環中產生能量。那麼腫瘤細胞如何獲得快速增殖所需的能量呢？在營養匱乏的條件下，癌細胞可以通過通過穀氨酸酶或者轉氨酶的催化，刺激穀氨酸代謝生成α-酮戊二酸。α-酮戊二酸進入三羧酸循環中為細胞提供能量。除了供能之外，穀氨醯胺還有一個非常重要的作用，就是生成穀胱甘肽維持細胞內的氧化還原穩態。
Heymach團隊在前期研究基礎中，發現KRAS-STK11共突變的肺癌中都會合併KEAP1的共突變，而KEAP1-NRF2信號通路在腫瘤多種營養成分代謝及氧化應激及能量穩態中起到關鍵作用，那麼，這種共突變是不是提示了KRAS-STK11-KEAP1共突變腫瘤可能對穀氨醯胺上癮呢？
接下來，研究人員利用穀氨醯胺酶抑制劑CB-839進行進一步驗證，如圖6所示，在PDX模型中，CB-839對於KRAS-STK11-KEAP1共突變腫瘤表現出非常好的抑制作用，但對於KRAS-TP53共突變的腫瘤則沒有任何抑制作用。在裸鼠實驗中也同樣證實了這一點。
儘管這只是一項臨床前研究，但是CB-839已經成為一個非常有潛力的藥物進入了II期臨床試驗，同時其與PD-1抑制劑納武利尤單抗、PARP抑制劑及放療等聯用的臨床試驗都是非常值得期待。該研究為CB-839的進一步研究提供了理論基礎，CB-839也許能夠成為KRAS-STK11-KEAP1共突變腫瘤的有效治療藥物。
KRAS突變由於蛋白結構的複雜使其難以靶向，而KRAS突變腫瘤由於生物學性質的多樣性很難通過一種治療手段達到有效的治療。隨著近年來研究的深入，越來越多的KRAS突變腫瘤的「弱點」被發現，相信在不遠的將來，KRAS突變的腫瘤一定可以通過靶向藥物或是其他靶向KRAS突變腫瘤「弱點」的類藥物所攻克。
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