EGFR/ALK難治突變無藥可治?NO!盤點已上市藥物數據!

EGFR和ALK作為肺癌的最經典的兩大驅動基因，為1/4的肺癌患者帶來高質量長生存的帶癌生存，但是這句話忽略了一些「突變位點特異」或是靶向藥物耐藥後的「特異繼發突變位點」，這些位點非常難用藥，甚至無藥。但是國內外浩浩湯湯的研發大軍時刻也未放棄，今天就為大家盤點一下EGFR/ALK難治突變的藥物。

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EGFR突變

EGFR突變方面，有三大突變模式難處理：

（1）罕見突變（L861Q、G719X、S768I）；

（2）20ins插入性突變；

（3）泰瑞莎耐藥後的繼發突變處理。

分別為大家講述一下。

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EGFR罕見突變目前藥物數據

目前已上市藥物數據：

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奧希替尼治療EGFR非經典突變NSCLC：ORR達50%！

一項發表在JCO的韓國KCSG-LU15-09研究發現奧希替尼對於EGFR非經典突變NSCLC有效且毒性可控。這是一項多中心、單臂、開放標籤的II期研究，納入37例組織學診斷為轉移性或復發性NSCLC的患者，攜帶外顯子19缺失、L858R突變、T790M突變和外顯子20插入以外的EGFR突變。

研究結果顯示，客觀緩解率（ORR）為50%（18/36，95% CI 33%~67%），疾病控制率為89%（32/36，95% 78%~100%），中位緩解持續時間為11.2個月（95% CI 7.7~14.7個月）。共有28例（78%）患者觀察到腫瘤縮小。

中位無進展生存（PFS）為8.2個月（95% CI 5.9~10.5個月），6個月和12個月PFS率分別為64% (95% CI 47%~80%)和39% (95% CI 22%~56%)。在數據截止時有7例患者死亡，但中位總生存期（OS）尚未達到。12個月和18個月OS率分別為86% (95% CI 74%~98%)和56% (95% CI 39%~73%)。

研究人員還對G719X、L861Q和D768I三種非經典突變類型的ORR和PFS進行了亞組分析，發現78%的L861Q突變患者客觀緩解，G719X和D768I突變患者則分別為53%和38%；L861Q、G719X和D768I突變患者的PFS分別為15.2個月 (95% CI 1.3~29.1個月)、8.2個月(95% CI 6.2~10.2個月) 和12.3個月 (95% CI 0~28.8個月)。

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阿法替尼成為EGFR罕見突變肺癌剋星，有效率強勁！

LUX-Lung2/3/6研究Yang等合併LUX-Lung2,LUX-Lung 3和 LUX-Lung 6三大臨床試驗進行分析。三大臨床試驗中應用阿法替尼治療的共有600例患者，其中75例合併非常見的EGFR突變，將其分為三大亞組：

group 1：38例18-21外顯子上的點突變和複製突變；

group 2：14例20外顯子上T790M單獨點突變或合併其他突變；

group 3：23例20外顯子的插入突變。

結果顯示：

1.三大亞組（group 1、2、3）客觀緩解率分別71.1%、14.3%、8.7%；

2.疾病控制率分別為84.2%、64.3%、65.2%；

3.中位無進展生存時間分別為 10.7、2.9、2.7個月；

4.中位生存時間為19.4、14.9、9.2個月；

5.其中 G719X、L861Q、S768I點突變客觀緩解率分別為77.8%、56.3%、100.0%。

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EGFR 20ins目前臨床藥物數據和國內可參加臨床研究

目前已上市藥物數據：

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TAK788治療EGFR20ins的NSCLC患者，ORR達43%！

Mobocertinib（TAK-788，曾用代號AP32788）是武田製藥研發的一款小分子EGFR/HER2抑制劑，美國FDA已授予其突破性療法認定（BTD）藥物資格，用於治療EGFR 20ins突變晚期NSCLC患者。本次AACR會議公布了TAK-788在EGFR20ins難治突變的1/2期研究的數據更新。該研究納入了EGFR/HER2 20ins突變、EGFR罕見突變NSCLC及其他實體瘤患者。

在劑量探索研究中，總人群的ORR（客觀緩解率）為34.78%，其中包括EGFR和HER2 20ins。無論既往是否接受過TKI或免疫治療，TAK-788都可以展現出療效。最終確定的2期標準劑量（同時也是最大耐受劑量）為160mg每天一次，口服。

在隊列擴展研究中，28例可供評估的EGFR 20外顯子插入突變的經治NSCLC患者，ORR為43%，中位PFS（無進展生存期）為7.3月。在不同EGFR20ins亞組突變患者中，都可以觀察到療效。TAK788無疑成為20ins方面療效顯著的「新星」。

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奧希替尼治療EGFR 20 ins的NSCLC患者，疾病控制率100%

來自中山大學肺癌研究中心的張力教授團隊分析了奧希替尼治療EGFR 20ins患者的療效。研究收集了2316例中國NSCLC患者，其中肺腺癌患者1820例，肺鱗癌患者290例。針對患者的組織樣本或血液樣本進行EGFR全外顯子NGS測序。4.8%的患者是 EGFR 20ins（53/1095）。

研究中有6例EGFR 20ins的NSCLC患者接受奧希替尼治療，都是晚期肺腺癌患者，主要是女性。兩例患者接受奧希替尼一線治療，其他都是≥2線治療，且其中兩例患者在奧希替尼治療前接受過其他EGFR TKI治療。

中位隨訪時間為6.2個月。4例（67.7％）患者獲得部分緩解（PR），2例患者（33.3％）獲得疾病穩定（SD），疾病控制率100%。中位PFS為6.2個月。稍遺憾的是該試驗的人數非常有限，期待大樣本數據重複。

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JNJ-372治療EGFR20ins，疾病控制率100%！

JNJ-6372（JNJ-61186372）是美國強生公司與丹麥Genmab公司合作，基於DuoBody平臺研發的靶向EGFR以及cMet的人源化雙特異性抗體。JNJ-6372能夠同時抑制EGFR以及cMet的磷酸化，以及下遊信號的激活，並且有較強的ADCC（抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用）。

2019年ASCO大會公布了它的研究結果。1期研究納入了108例經治的EGFR突變（包括敏感突變、20ins及其他罕見突變）晚期NSCLC患者，接受JNJ-6372治療。結果亮眼，在後線治療中，ORR（客觀緩解率）達到了28%之高，並且療效遍及各種EGFR亞型。這些患者包括C797S突變，MET擴增，既往對奧希替尼耐藥。

很重要的是，JNJ-6372對EGFR20ins還有起效。20ins亞組分析中，DCR（疾病控制率）居然達到100%！ORR為30%（其中2例是波奇替尼耐藥的患者）。

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波奇替尼治療EGFR20ins的NSCLC患者，有效率低，但疾病控制率68.7%

波奇替尼為20插入突變（ins）的靶向藥物，在II期研究中未達到預設的主要研究終點。該II期研究共納入了115例EGFR20ins的晚期NSCLC患者，這些患者都屬於標準治療失敗（主要是化療和免疫）。既往中位治療線數為2。

結果顯示，ORR為14.8%，DCR為68.7%，錯失了預設的主要研究終點（ORR的95%CI下限＞17%）17例患者達到確認的PR，5例患者為未確認PR，53.9%患者為SD。總共有65%患者出現腫瘤縮小。中位DOR為7.4個月，中位PFS為4.2個月。雖然ORR未達到預設終點，但是波奇替尼在大部分患者中（65%）都成功縮小了腫瘤，並且療效也較持久。

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三代奧希替尼耐藥後的繼發突變

三代耐藥是目前很多肺癌患者的痛點，耐藥後怎麼辦！目前已經有了一些成熟的耐藥理論及新藥研發，一起看一下。

目前已上市藥物數據：

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C797S順式突變佔奧希替尼耐藥原因的15%，布加替尼+愛必妥可以克服！

在一項JTO回顧性研究中，15例晚期肺腺癌患者，在奧希替尼進展後，通過有針對性的下一代測序被確定為EGFR激活突變/T790M/順式-C797S。5例患者接受了布加替尼加西妥昔單抗的聯合治療，10例患者接受了順鉑為基礎的雙倍化療。

結果顯示：

在5例接受了布加替尼和西妥昔單抗聯合治療的EGFR19號外顯子/T790M/順式-C797S突變的陽性患者中， 三例患者疾病達到了部分緩解(PR)，兩例患者疾病穩定(SD)，成就了患者60%的客觀緩解率(ORR)，和100%的疾病控制率(DCR)。

與此同時，在接受化療的10例EGFR19號外顯子或L858R/T790M/順式-C797S陽性患者中，只有1例患者達到疾病部分緩解（PR)，5例患者疾病穩定（SD），4例患者沒有從化療中獲益，造就了疾病的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率(DCR)分別為10%和60%。

接受聯合靶向治療的患者的中位無進展生存期為14個月, 那些接受化療的患者的中位無進展生存期為3個月。

治療過程中，所有患者均未觀察到III-IV級不良反應事件。

該研究初步奠定了對於順式突變下，布加+愛必妥優於傳統化療，成為此類突變患者的首選。

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MET擴增佔奧希替尼耐藥原因的11%，奧希替尼+MET抑制劑可以克服！

在一項1b期研究中，對於奧希替尼進展後MET擴增患者，採用奧希替尼+沃利替尼治療。有效率ORR為25%，DCR為69%，DOR為9.7個月。

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另闢蹊徑，轉眼EGFR突變患者高發的HER3蛋白表達，新藥U3-1402應運而生

逐一研發針對耐藥機制的靶向治療不太現實，因此從不同患者耐藥機制可能有重疊部分的另一角度出發進行探索。果不其然，在57%-67%的EGFR突變患者中都發現到了不同水平的HER3（ERBB3）表達。新藥U3-1402應運而生，並亮相2019ASCO年會。

該藥是靶向HER3的一款ADC（抗體偶聯藥物），在前期臨床前研究中，U3-1402對有HER3表達的EGFR靶向耐藥模型展現了強大的抑制能力，療效可見於各種耐藥機制類型。在全球性1期臨床研究中納入了EGFR突變的晚期NSCLC患者接受U3-1402治療。這些患者都是在既往接受EGFR-TKI（包括1/2代TKI及奧希替尼）之後疾病進展。

結果表明，在能夠接受評估的16名患者中，所有患者的腫瘤都有減小，中位減小比例為29%（腫瘤縮小範圍3%-80%），DCR（疾病控制率）達到100%！重點是，U3-14-2對EGFR-TKI耐藥後繼發的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有療效！

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新藥JNJ-372多面手，對C797S、20ins 、MET均可殺！

同樣在2019 ASCO年會上，EGFR及cMET雙抗新藥JNJ-372研究1期結果公布。1研究納入了108例經治的EGFR突變（包括敏感突變、20ins及其他罕見突變）晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治療。

結果亮眼，在後線治療中，ORR達到了30%之高，並且療效遍及各種EGFR亞型。這些患者包括C797S突變、MET擴增、既往對奧希替尼耐藥。

對EGFR20ins患者進行亞組分析，JNJ-372的DCR居然達到100%！ORR為30%。如此漂亮的數據給難治的20ins患者帶來新希望。另外，在這些人群中有2例是對波奇替尼耐藥的患者，用JNJ-372治療達到了部分緩解PR及疾病控制SD。

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四代EGFR新藥，臨床前數據耀眼！

今年AACR公布了名為「CH7233163,a mutant-selective EGFR inhibitor,overcomes osimertinib resistant EGFR-T790M/C797S」（突變選擇性EGFR抑制劑CH7233163克服了對奧西替尼EGFR-T790M / C797S突變耐藥）的臨床前研究。與奧希替尼不同的是，CH7233163以非共價鍵結合方式作用於EGFR Del 19、L858R和T790M，並不受C797S突變的幹擾，而且對野生EGFR抑制較弱。

體外腫瘤細胞株實驗結果顯示，CH7233163在EGFR三基因突變/EGFR單、雙活化突變上展現一定的潛力。如下圖所示，CH7233163在Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S的IC50不到奧西替尼的1%，換言之，同等濃度的CH7233163對腫瘤細胞的殺傷能力超奧西替尼的百倍，當然藥物應用到臨床上，療效受多種因素影響。

體外小鼠實驗結果顯示，CH7233163對EGFR三基因突變、EGFR單、雙活化突變也取得很好的療效。在Del19/L858R/T790M、L858R/T790M突變和Del19的小鼠身上，均可以看到，CH7233163應用後，均可明顯觀察到腫瘤體積的縮小。

雖然是臨床前研究，CH7233163研究結果的公布，也讓我們看到四代EGFR tki的希望。

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ALK突變

ALK方面，目前國內批准的塞瑞替尼和阿來替尼，已經將ALK的生存時間提升到8年以上。但同樣存在一些不好解決的問題。兩大方面：（1）引起二代藥物普遍耐藥G1202R繼發突變；（2）連三代蘿拉替尼都束手無策的共發突變的處理，下面就這兩個問題為大家呈現一下目前的藥物數據和可以參加的臨床試驗。

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促使二代ALK抑制劑耐藥的G1202R的處理

從下圖我們可以看到，G1202R絕對是二代ALK的剋星，都是resistance耐藥狀態。

目前已上市藥物數據：

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蘿拉替尼治療G1202R，有效率57%

在蘿拉替尼2019年公布的一項臨床研究中，二代ALK抑制劑耐藥後最常見的繼發突變就是G1202R/del突變，發生率可佔到30%以上，採用蘿拉替尼治療後，客觀緩解率為57%，中位無進展生存期8.2個月。可惜的是蘿拉替尼國內尚未上市。

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四代ALK抑制劑TPX-0131治療G1202R，IC50濃度比蘿拉替尼更低！更敏感！

今年AACR公布了四代ALK抑制劑TPX-0131的數據，在G1202R上，IC50值明顯低於蘿拉替尼，提示更加敏感。期待臨床數據的驗證。

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令蘿拉替尼也無奈的共發突變

隨著我們ALK藥物的使用增多，時間延長，繼發突變不再是一種突變，往往同時出現多種突變，包含各個蛋白卡點的基因突變，這種處理起來相當棘手，在下圖中也可以看到，蘿拉替尼對此也是無力。IC50值部分達到1000以上。而本次AACR曝出的TPX-0131對共發突變相當敏感，IC50值都在零點幾的水平，為我們後線共發突變的處理提供了很好的未來藥物。