小靶點，大希望：十大冉冉升起的新型靶向藥

針對特定基因突變的靶向藥，自從上個世紀90年代末閃亮登場以來，深刻地改變了實體瘤的治療，給國內外眾多病友帶去了實惠。

雖然最近幾年來，免疫治療的興起，一定程度地搶走了靶向治療的風頭；但是新型靶向藥的研發，依然是抗癌領域的重頭戲。這些新型的靶向藥，主要分成兩大類：

• 第一類是常見靶點的靶向藥，更新換代，逐步提高療效、並且克服原有老藥的耐藥性；比如，EGFR突變、ALK突變等經典突變，已經紛紛迎來了第三代、甚至第四代靶向藥。
• 第二類就是一些少見的、既往沒有成功靶向藥的靶點，隨著醫學科技的進步，近年來不斷突破，研製出第一代高效、低毒的靶向藥。

2020年，是一個不平凡的年份，新冠疫情橫掃全球。在這個特殊的年份裡，依然有不少作用於少見靶點的新型靶向藥發布鼓舞人心的臨床試驗數據。本文將選擇其中最有看點的幾大靶向藥，分享給諸位病友。

KRAS抑制劑：AMG510、BGB283、MRTX849

RAS基因，是最臭名昭著的致癌基因，分三兄弟：KRAS、HRAS和NRAS，其中KRAS突變，在實體瘤中陽性率最高，也是人類歷史上第一個發現並闡明其大致致癌機制的癌基因。可惜三四十年過去了，一直沒有高效、低毒的靶向藥誕生，直到最近一兩年，終於讓人看到了久違的曙光。

KRAS的靶向藥，AMG510（正式的名字暫定是：Sotorasib）是名氣最大的，在各大學術會議上閃亮登場，同時已經登頂最權威的醫學雜誌《新英格蘭醫學》。根據已經公布的1/2期臨床試驗數據，該藥物治療KRAS突變的肺癌等實體瘤，客觀有效率在30%-50%，控制率高達90%以上。詳情可複習：

緊隨著AMG510發布臨床試驗數據的是MRTX849（正式的名字暫定是：Adagrasib），小規模數據顯示該藥物治療KRASG12C突變的肺癌，客觀有效率為45%、疾病控制率為96%；治療KRASG12C突變的腸癌，客觀有效率為17%、疾病控制率94%。

當然除了這兩個國外藥企研發的KRAS靶向藥外，中國的百濟公司也曾經研發出一款KRAS抑制劑BGB-283，詳細的數據於今年年中發表於《JCO》雜誌，在23名KRAS或BRAF突變的實體瘤患者參加的1期臨床試驗中，有1名KRAS突變的肺癌和1名KRAS突變的子宮內膜癌患者明顯起效。

HRAS抑制劑：Tipifarnib

上文已經提到RAS基因有三兄弟，KRAS、HRAS和NRAS，既然KRAS已經看到了曙光，另外兩個自然也要跟上。

近期HRAS抑制劑tipifarnib就趁勢公布了小規模臨床試驗數據：15名HRAS突變的晚期尿路上皮癌（主要是膀胱癌）患者，接受了該藥物治療（每次900mg，每天2次，連續吃7天，休息7天），中位隨訪28個月，結果顯示：12名患者療效可評價，其中5人客觀有效，總的有效率為42%。

IDH1抑制劑：Ivosidenib，3期臨床試驗成功，上市在望

IDH1突變在膽管癌、膠質瘤等諸多實體瘤中有一定的陽性率，今年6月《柳葉刀.腫瘤學》正式公布了IDH1抑制劑Ivodsidenib治療晚期膽管癌的3期臨床試驗數據。該藥物此前已經在IDH1突變的白血病中正式上市。

185名其他標準治療失敗的難治性、晚期IDH1突變的膽管癌患者，2:1隨機分組，實驗組接受靶向藥治療，對照組接受安慰劑。中位隨訪6.9個月，結果顯示：靶向藥治療可以將無疾病進展生存期翻倍，從1.4個月提高到2.7個月，兩組中位總生存期從9.7個月提高10.8個月，兩組不良反應發生率類似。

RAF-RAS抑制劑：CH5126766

由於RAF基因和RAS基因，在致癌的過程是彼此緊密協作的，因此不少藥企在研發靶向藥的時候，尋找能同時阻斷RAF和RAS的新藥（其實，上文提到的BGB-283一定程度上也有這個功能）。近期一款名叫CH5126766的藥物，就這樣閃亮登場了。

從2013年6月到2019年1月，一共29名實體瘤和多發性骨髓瘤患者入組，包括12名肺癌、5名婦科腫瘤患者、4名腸癌、1名惡性黑色瘤以及7名多發性骨髓瘤患者，中位隨訪2.3個月：26名療效可評價的患者中，有7名患者腫瘤明顯縮小。

FGFR抑制劑：AZD4547

FGFR擴增以及融合突變，在膽管癌、肺鱗癌、尿路上皮癌等多種實體瘤中常見，市場上已經有一個FGFR上市，當然是在國外，名字叫做erdafitinib，被批准用於FGFR突變的膀胱癌。

近期，又有好幾個其他FGFR抑制劑公布數據，比如AZD4547，近期就公布了2期臨床試驗數據：48名FGFR突變的乳腺癌、尿路上皮癌、宮頸癌等實體瘤患者，接受了該藥物治療，有效率為8%，控制率是45.5%，6個月的無疾病進展生存率為15%。對於那些FGFR融合突變的患者，有效率為22%，6個月的無疾病進展生存率為56%。因此相比於點突變，融合突變或許是更好的療效預測因子。

ATR抑制劑：M6620，單藥顯示抗癌有效性

40名晚期實體瘤入組了臨床試驗，17名患者接受了M6620單藥、23名患者接受了聯合化療的治療：

• 1名ATM基因缺失、ARID1A基因突變的腸癌患者，接受單藥治療後腫瘤明顯退縮，且療效至少已經維持了29個月。
• 接受聯合治療組，1名BRCA1突變的卵巢癌患者腫瘤明顯縮小，15名患者疾病穩定。

下圖顯示了M6620單藥治療腸癌長期有效的成功案例：

HER2低表達也可以嘗試靶向藥：DS-8201展現王者之姿

DS-8201是去年在國外上市的一款HER2為靶點的抗體偶聯新藥，是去年抗體偶聯新藥領域最亮眼的新星。該藥物對HER2擴增的乳腺癌、胃癌、腸癌、食管癌、肺癌均有不俗的療效。

今年，JCO雜誌更是報導，該藥物對HER2低表達（僅1個加號陽性）的乳腺癌，依然有不錯的有效率：54名HER2低表達的晚期乳腺癌患者入組，客觀有效率達到了37%，療效維持的中位時間長達10.8個月，還是非常不俗的數據。

關於這個藥物更多的知識，可以複習咚咚癌友圈的老文章：

EGFR基因20號外顯子插入突變：TAK788有望一戰

EGFR基因最常見的敏感突變，是19號外顯子缺失突變和L858R突變；最著名的「耐藥」突變是T790M，但隨著第三代靶向藥奧希替尼、阿美替尼等藥物上市，T790M突變也被攻克了。

剩下來還有一個陽性率比較高的尚未攻克的EGFR突變是20號外顯子插入突變，這類突變對常見的EGFR抑制劑，均無效。

近期，TAK788展現出對EGFR20號外顯子插入突變的活性：28名EGFR基因20號外顯子插入突變的晚期肺癌患者，接受了TAK788治療：有效率是43%，控制率是86%，中位無疾病進展生存期是7.3個月。

副作用方面，3-4級不良反應主要是：腹瀉、噁心、皮疹、嘔吐、食慾下降、皮膚乾燥和乏力。

該藥物已經被美國FDA授予孤兒藥、突破性療法認定，如果擴大規模後依然能取得50%左右的有效率，那麼上市在望。

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參考文獻：

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封面圖來源：攝圖網