裡程碑!全球第一個特異性RET靶向藥上市!

2020-11-25 騰訊網

文 | 陸舜&菠蘿

2020年5月8日，禮來製藥的Selpercatinib（也叫 LOXO-292）在美國獲批上市。這是個裡程碑事件，因為它是全球第一個上市的特異性RET靶向藥！

上次我簡單介紹了一些最近的新藥，結果很多讀者都很關心LOXO-292。

今天菠蘿很有幸邀請到這個藥中國臨床試驗的牽頭人，肺癌臨床大咖陸舜教授，一起來聊一聊RET靶向藥的事兒。

陸舜

上海交通大學附屬胸科醫院腫瘤科主任，中國抗癌協會肺癌專委會主任委員

高特異性的RET靶向藥

顧名思義，LOXO-292是個針對RET基因突變患者的藥物。

多種癌症中都存在RET基因變異。RET是一個和細胞生長密切相關的基因。正常情況下，RET的活性受到嚴格控制，但在一些癌細胞中，RET基因發生了突變。

RET的致癌變異可以分成兩大類，一類是融合（RET基因和別的基因拼接在了一起），一類是突變（RET基因自己發生了變化）。

融合主要存在於非小細胞肺癌和甲狀腺乳頭狀癌中，而突變主要存在於甲狀腺髓樣癌。尤其是遺傳性的甲狀腺髓樣癌，90%以上都是RET基因突變導致的。

這兩類變異雖然表面形式不一樣，但帶來的結果都是類似的，那就是RET信號通路的持續激活，從而導致癌細胞過度的生長。

雖然RET變異和癌症發生的關係早已清楚，但卻遲遲沒有好的靶向藥，原因是開發特異的RET靶向藥技術難度很大，很多公司都沒有成功。

因此長期以來，攜帶RET突變的患者還是主要靠化療或者多靶點的抑制劑（比如卡博替尼），不僅療效欠佳，而且副作用較大。

最近幾年，高選擇性的RET抑制劑終於被開發出來，其中的代表是LOXO-292和BLU-667。

LOXO-292這次能夠順利上市，就是因為臨床研究中對攜帶RET融合變或突變的腫瘤效果都很不錯。LOXO-292的實驗設計是典型的「籃子實驗」，也就是納入多種有RET變異的腫瘤類型，同時進行試驗。

下圖就是一位RET融合的肺癌患者，和一位RET突變的甲狀腺癌患者，使用LOXO-292以後腫瘤迅速緩解的案例。

當然，我們不能只看個例，而是要看統計。

臨床研究中，無論是哪種癌症類型，超過半數的RET變異的患者使用LOXO-292後都能顯著獲益。

比如，105位化療耐藥的RET融合突變非小細胞肺癌患者，使用LOXO-292以後，64%的患者腫瘤再次顯著縮小。而且療效看起來是可以持續的，81%的患者緩解持續時間至少為6個月。

而如下圖所示，39例未接受過系統性治療的RET融合突變非小細胞肺癌患者，使用LOXO-292以後，85%的患者腫瘤顯著縮小。

而在甲狀腺中，無論是融合的乳頭狀癌，還是突變的髓樣癌，60%以上的患者使用LOXO-292後，腫瘤都能顯著縮小。

攜帶RET突變，但沒有用過多靶點靶向藥的甲狀腺髓樣癌患者使用LOXO-292的臨床試驗結果，其中69%的患者腫瘤顯著縮小。

LOXO-292還有個很大的優點，就是能夠透過血腦屏障，對腦轉移也非常有效。

作為RET靶向藥，這很重要，因為RET融合的肺癌患者比較容易產生腦轉移。最新的臨床研究結果公布中，LOXO-292對腦轉移病灶的控制，能達到93%的緩解率。

對於藥物，除了療效，我們也很關心副作用。

卡博替尼這種多靶點的抑制劑之所以不夠好，就是因為選擇性差，不夠精準。它們雖然對RET有一定的抑制效果，但還會同時抑制其它不相關的靶點，從而帶來各種副作用，尤其是心血管問題。

新一代RET靶向藥由於選擇性大大提高，副作用小了很多。在LOXO-292的臨床研究中，因為藥物相關的副作用而停藥的比例僅為2%。這對於患者的生活質量非常重要。

相信隨著LOXO-292的上市，RET基因檢測將成為非小細胞肺癌（尤其是腺癌亞型）和甲狀腺癌（尤其是髓樣癌和乳頭狀癌亞型）患者的標準操作。

最大的獲益人群

RET靶向藥對中國患者而言意義重大，因為無論是肺癌還是甲狀腺癌，患者都很多。

其中受益最大的，恐怕是RET融合的肺癌患者。

一方面，雖然肺癌中RET融合突變的比例只有1~2%，但由於肺癌是中國第一大癌症類型，患者基數大，因此受益的人群是最多的。另一方面，目前RET融合肺癌患者的治療效果並不太好，急需新藥。

去年微信上有一篇很火的文章，叫《我在美國治肺癌》，講述了一位70歲的老醫藥人，自己得了肺癌後輾轉治療，起起伏伏的故事。他就是RET融合的非小細胞肺癌患者。最開始嘗試免疫治療，效果很不好，已經非常絕望。最後挽救他的，正是新一代的RET靶向藥。

從很多角度看，肺癌中的RET融合和ALK融合都有相似之處。比如：

變異類型類似，主要都是融合驅動突變。

患者特點類似，基本都是非小細胞腺癌患者，主要是不抽菸的年輕人。

治療反應類似，對針對性靶向藥反應較好，PD-1類免疫療法一線治療效果不好。

中國肺腺癌患者中，有80%左右都有明確的驅動基因，只不過除了EGFR，ALK之外，以前缺乏針對性的靶向藥。現在隨著針對RET，NTRK，cMET等更多突變的新藥出現，越來越多的患者都能找到適用的靶向藥。

有人問，RET突變，能和EGFR突變或ALK突變同時存在麼？

正常情況下，不會。

攜帶RET融合突變的患者，往往沒有EGFR或者ALK等其它驅動突變。因為對於癌細胞而言，有一個重要基因突變來刺激生長就夠了，就像一輛車一般只需要一個引擎。

但凡事都有特例。最近就發現了有個別EGFR突變的肺癌患者，對EGFR靶向藥耐藥以後，居然檢測出了RET融合。RET融合是新產生的，還是原來就存在只是沒測出來？這兩種可能性同時存在，但至少說明同一患者體內確實可能出現兩種不同的驅動突變。

正因為腫瘤突變可能動態變化，肺癌患者用靶向藥耐藥後，最好再做一次基因檢測。這樣才能更好地理解個性化的耐藥原因，然後給予對症的藥物。

後續的研究

LOXO-292上市只是一個開始。針對RET突變的靶向藥，還有好多重要的問題有待研究。

LOXO-292耐藥後怎麼辦？

靶向藥基本都會面臨耐藥問題。從目前數據來看，LOXO-292的耐藥機制不止一種。幸運的是，公司早就布局了，針對耐藥的第二代RET靶向藥已經進入了臨床。

另一個值得研究是免疫治療，雖然RET融合突變的腫瘤從免疫學來講屬於「冷腫瘤」，初始免疫治療效果不好。但我們不知道的是，靶向藥治療後，這個腫瘤有沒有可能變成適合免疫療法的「熱腫瘤」。現在EGFR突變患者中有一部分耐藥後能從免疫療法獲益，那RET融合肺癌會是怎麼樣呢？

RET靶向藥能用於肺癌一線治療麼？

FDA現在批准的是LOXO-292用於RET融合的肺癌的治療，不分治療線，這是一個加速批准，美國以外的地區後續還需要III期臨床研究進一步驗證用於一線治療的效果。

從ALK等靶點的經驗來講，療效好，毒性又低的口服藥，往往早用效果更好，但由於培美曲塞為主的化療方案本身效果也不錯，現在還缺乏直接證據說RET靶向藥能戰勝化療。

美國和歐盟的監管部門都很謹慎，要求藥廠直接證明靶向藥用於一線治療的效果。現在，大規模的隨機對照研究正在進行，來比較RET融合的肺癌患者，一線使用LOXO-292或者化療的效果。多數專家對RET靶向藥的勝利是比較樂觀的。

RET靶向藥能和化療或者免疫藥物聯合使用麼？

由於腫瘤的複雜性，聯合治療是現代治療的常見思路。通過聯合別的藥物，RET靶向藥的效果還能不能進一步提升呢？比如，能不能和低劑量的化療聯用呢？能不能和免疫藥物聯用呢？這些都是未知的，需要臨床研究來尋找答案。

RET靶向藥對其它RET變異的腫瘤類型效果如何？

RET融合突變不止肺癌和甲狀腺癌中有，結直腸癌，胰腺癌，卵巢癌，白血病中都有可能出現，只不過比例非常低（往往

總而言之，以LOXO-292為代表的新一代RET靶向藥上市，對患者而言是很大的福音。無論肺癌，甲狀腺癌還是別的腫瘤類型，RET變異的腫瘤患者第一次有了高效，低毒的靶向藥物可以選擇。

衷心希望中國的臨床試驗也能進展順利，藥物能在國內儘快上市。中國的肺腺癌患者，如果檢測發現了RET融合，短期內可以考慮到香港或海外購買。

接下來，希望通過更多研究，我們能找到RET靶向藥最佳的使用方法，無論是第二代藥物或者組合療法，能帶來更持續的療效，最終把RET突變腫瘤變成慢性病！

致敬生命！

*本文旨在科普癌症新藥背後的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。

參考文獻：

1. RET fusions in solid tumors.Cancer Treat Rev. 2019 Dec;81:101911.

2. Selective RET kinase inhibition for patients with RET-altered cancers. Ann Oncol. 2018 Aug; 29(8): 1869–1876.

3. Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers.Cancer Discov. 2018 Jul;8(7):836-849.

4. Immunophenotype and Response to Immunotherapy of RET-Rearranged Lung Cancers.JCO Precis Oncol. 2019; 3

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