文 | 張澤
據《2018年全國最新癌症報告》顯示，惡性腫瘤（癌症）已經成為嚴重威脅中國人群健康的主要公共衛生問題之一，根據最新的統計數據顯示，惡性腫瘤死亡佔居民全部死因的23.91％，且近十幾年來惡性腫瘤的發病率死亡率均呈持續上升態勢，每年惡性腫瘤所致的醫療花費超過2200億，防控形勢嚴峻。
一、
靶向藥開啟腫瘤治療新時代
靶向藥物特異性高、毒副作用較小，對多種惡性腫瘤具有顯著療效，近十年來已成為抗腫瘤新藥的主流。
1997年FDA批准了第一個靶向腫瘤藥物：利妥昔單抗，開啟了腫瘤治療的新時代；1997年至2005年間有少數靶向小分子和大分子單抗上市，靶向藥物正在快速發展中；2005至2017年間FDA批准的抗腫瘤藥物中，靶向藥物所佔比例逐年升高，2015年批准的14個抗腫瘤藥物中，靶向藥物達到12個，2016、2017年批准的全部都是靶向藥物。
圖1 1997-2017年FDA批准的腫瘤治療藥物數量及類型
數據來源：FDA，火石創造整理
二、
靶向藥是指被賦予靶向（Targeting）能力的藥物或其製劑
靶向藥是生物技術和信息技術融合發展的產物。藥學、分子生物學和生物信息學等學科的快速進步，推動人類基因組計劃，後基因組時代功能基因組的迅猛發展，有力地推動了靶標的確證及結構生物學發展，並促進了基於靶標三維結構的精準藥物設計。
1997年11月，利妥昔單抗（抗CD20單克隆抗體）是獲準治療腫瘤的第一個單克隆抗體靶向藥物。2001年10月，甲磺酸伊馬替尼（酪氨酸激酶抑制劑）成為獲準治療腫瘤的第一個小分子靶向藥物。
靶向藥物可作用於特定病變部位，減少對正常組織、細胞的傷害，主要用於癌症治療。不同於傳統的化療、放療地毯式轟炸，目標不明確，腫瘤細胞與人體正常細胞都被擊潰，靶向治療就像精準制導的巡航飛彈，有的放矢，能準確擊中癌變部位。這種藥物被賦予了靶向能力，能瞄準特定的病變部位，在目標部位蓄積或釋放有效成分，在目標局部形成相對較高的濃度，在提高藥效的同時抑制毒副作用，減少對正常組織、細胞的傷害。根據不同靶向機理可將靶向藥物分為被動靶向、主動靶向、物理靶向三類，根據不同標靶層次可將靶向藥分為組織器官水平、細胞水平及亞細胞水平三類。
圖2 靶向藥物分類
圖片來源：火石創造
三、
靶向藥推動全球抗腫瘤藥物市場高速增長
全球抗癌藥市場規模較大，其增長速度遠高於醫藥行業市場的平均水平。據《2018年全球癌症趨勢》報告顯示，2017年全球的癌症治療及輔助治療費用高達1330億美元，同比增長約12.5%。美國、日本和歐洲五國(德、英、法、意、西班牙)的抗癌治療費用佔全球治療費用的74%，其中美國佔比46%，抗癌治療費用和輔助治療費用合計約為610億美元。隨著發展中國家對醫療質量要求的提高，未來五年，全球的抗癌藥市場預計將增加至1800-2000億美元。
圖3 全球癌症治療及輔助治療費用
數據來源：Global Oncology Trends 2018
靶向藥物由於其毒副作用小、特異性高等優勢，對於治療腫瘤有顯著療效，被醫學界譽為最有希望「攻克」癌症的藥物，已經成為近幾年抗腫瘤新藥的主流。從抗癌藥物種類來看，靶向藥物佔據了半壁江山。據統計，在1997-2017年期間，FDA(美國食品和藥物管理局)共批准141個抗腫瘤藥物上市（不含輔助藥物），其中生物製品35個（包括2個ADC），化學藥物106個，化學藥物中包括50個常規化療藥物，以及56個分子靶向藥物（佔抗腫瘤化學藥的52.8%）。
圖4 1997-2017年FDA批准的抗癌藥物分類
數據來源：國家藥監局
2017 年全球前10大抗腫瘤藥全部為靶向藥，其中6種大分子靶向抗腫瘤藥（單抗、細胞因子），4種小分子靶向抗腫瘤藥，2017年前十藥物合計銷售額共540.9億美元，較上年增長33.4%，佔2017年全球抗腫瘤市場份額達47.9%。
2017年全球全球TOP10腫瘤藥合計實現銷售額522.52億美元，其中靶向藥物有9個，實現銷售額477.18億美元，銷售額佔比高達91.32%。小分子藥物來那度胺過去數年保持高速增長，在2017超越利妥昔單抗成為銷售額第一的抗腫瘤藥物；羅氏的抗癌三劍客：利妥昔單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗佔據2-4位；免疫療法的代表，2014年上市的BMS的PD-1單抗納武單抗和默沙東的派姆單抗分列第5和第8位。未來隨著利妥昔單抗、貝伐珠單抗專利到期，兩款藥物將大概率會退出榜單。而PD-1單抗藥物納武單抗、派姆單抗以及CDK抑制劑帕博西尼將有望扛起腫瘤藥市場的大旗，成為新的代表性品種。
表1 2017年全球TOP10腫瘤藥（單位：億美元）
資料來源：國家藥監局
四、
我國靶向藥治療起步較晚，未來增長空間廣闊
我國是癌症發病大國，發病人數逐年持續上升，且癌症是我國居民第一大致死原因，2017年，我國死於惡性腫瘤的城市居民人數佔比為26%，是第一大致死因素；死於惡性腫瘤的農村居民人數佔比為23%，僅次於心臟病的致死率。基於此，我國癌症治療市場規模不斷擴大，據公開數據顯示，2017年我國抗癌藥市場規模高達1268億元，較上年增長14.27%，預計未來抗癌藥市場年複合增長率為12.30%，在2022年中國的抗癌藥市場規模將高達2264.61億元。
圖5 2017年居民主要致死原因佔比
（外圈：農村，內圈：城市）
數據來源：平安證券
圖6 2010-2022年我國抗腫瘤藥物市場規模
數據來源：平安證券
2005年由阿斯利康研發的吉非替尼成為首個進入中國市場的靶向藥。2011年由貝達藥業研發的埃克替尼獲批，成為中國首個擁有自主智慧財產權的小分子靶向抗癌藥。2018年由和記黃埔醫藥自主研製的呋喹替尼上市，成為我國首個從研發到新藥上市申請都在國內完成的主流抗癌新藥。以貝達藥業、恆瑞醫藥、正大天晴等為代表的靶向藥企業集中分布於江蘇、上海等地。靶向藥研製主要依託東南沿海的大型藥企。
截至2017年底，CFDA共批准160個抗腫瘤藥物（不含輔助藥物），其中化學藥物120個，生物製品40個；靶向藥物僅有37個，其中8個為國產靶向藥。在FDA批准的90多個靶向藥中，僅有1/3在中國上市，中國腫瘤患者可選擇的抗腫瘤新藥仍然不多。
但是隨著註冊審批速度提升，以及一系列鼓勵進口抗癌藥物在國內上市的政策實施，2018年審批速度明顯加快，新批准上市9個靶向抗癌藥。近兩年具有創新意義的靶向抗腫瘤藥物均被納入了CDE「優先審批」名單，2015-2018第三季度僅替尼類藥物就有117個申報CDE生產或臨床（包括原研藥與仿製藥），未來幾年我國將有大量靶向藥物上市。
表2 我國腫瘤靶向藥創新原研藥信息
資料來源：火石創造根據公開資料整理
五、
靶向藥未來市場預測
1.腫瘤靶向藥物是全球研發熱點
IMS Health的報告顯示，全球腫瘤藥物市場由2015年的832億美元大幅增長至2019年的1435億美元，年複合增長率為14.6%，分別佔全球醫藥市場的7.5%和10.8%。並預計，到2020年全球腫瘤藥市場將超過1500億美元，比2015年的832億美元增長近50%。
當前全球腫瘤藥物為千億美元巨大市場，其中抗腫瘤靶向藥佔比近50%，2011-2015 年複合增速為18%，明顯高於激素類腫瘤藥（5年複合增速為6%）和細胞毒類腫瘤藥（5年複合增速為3%）。2011-2016年全球68個抗腫瘤新藥獲批上市，靶向藥佔80%以上。2016年後續腫瘤藥在研管線共計631個研究項目處於臨床II/III期，其中近90%為靶向藥物，靶向生物藥佔比從2006年的21%提升至2016年的43%，有望成為未來腫瘤藥的主力。2015年全球TOP10暢銷腫瘤藥中9個為靶向藥物，銷售總額達420億美元，隨著後續靶向藥物陸續獲批，未來靶向藥物佔比有望繼續攀升。
圖9 2010-2020年全球腫瘤藥市場預測情況（億美元）
數據來源：火石創造根據公開資料整理
2.緊跟熱點、迎頭趕上：國產靶向抗癌藥後勁十足
快速增長的市場促使越來越多國內上市藥企也加入抗腫瘤創新藥物的研發。A股上市公司中，恆瑞醫藥、復星醫藥、麗珠集團、貝達藥業等多家企業在腫瘤領域有所布局。儘管進入研發比較晚，但緊跟熱點，重點切入靶向抗腫瘤藥物領域，即靶向小分子與單抗、融合蛋白等生物製品。目前，CFDA已經批准8個國產1類靶向抗癌新藥上市，其中6個為靶向小分子抗癌藥物，2款為生物大分子類藥物，大部分取得了不俗的銷售業績。
審批時間縮短。長期以來，中國新藥評審耗時長，從申請臨床到上市平均63個月，遠超美國新藥平均10個月的審批時間。2015年以來，為加快審評審批、滿足臨床用藥需求，在原有藥品註冊特殊審批通道的基礎上，逐步建立優先審評審批制度，先後將未在境內外上市的創新藥、未在中國上市的境外原研藥、列入重大專項的新藥、防治愛滋病等重大疾病的新藥等納入優先審評通道以鼓勵滿足臨床需求的創新藥物研發。
醫保政策支持。2019年8月新版國家醫保藥品目錄發布，重點支持創新藥、大病用藥（如癌症、糖尿病、心腦血管疾病等）、兒童藥等。97個談判藥全部納入醫保目錄乙類藥品範圍，價格平均降幅為60％，涉及腫瘤、罕見病、慢性病和兒童用藥等10餘個臨床治療領域。政策利好腫瘤藥物研發和市場擴容，未來關於腫瘤藥的政策利好仍會延續，或涉及配套的審批、市場準入、醫保報銷等各方面。
國內龍頭企業潛力巨大。國內外腫瘤靶向藥市場代差明顯，抗腫瘤靶向藥領域競爭程度低，國內龍頭企業潛力巨大。國內新藥審批效率與歐美國家差距較大，目前有19個抗腫瘤靶向小分子（其中3個為中國原研產品）和6個抗腫瘤單抗（2個為原研產品）在國內上市，其中近60%為2010年前在海外上市的品種，近85%的市場份額由外企佔領。在高發癌症布局靶向藥物將是未來企業競爭核心。目前國內治療肺癌小分子靶向藥主要是第一代替尼類藥物，治療乳腺癌、肝癌、胃癌的小分子靶向藥僅有拉帕替尼、索拉菲尼和阿帕替尼，而針對結直腸癌適應症尚無小分子靶向藥，其中只有阿帕替尼屬於國內企業原研產品。國內單抗領域更是處於導入期，市場份額大部分被羅氏佔據，國內企業僅有成都華神的治療肝癌的碘[131I]美妥昔單抗和百泰生物治療鼻咽癌的尼妥珠單抗。對於腫瘤免疫療法PD-1/PD-L1單抗和ADC藥物，國內目前沒有上市產品。
中國腫瘤藥市場仍以細胞毒類藥物為主流。美國等發達國家市場靶向藥物佔比近75%，但國內腫瘤藥市場仍以抗代謝類藥物、植物藥和烷化劑為代表的細胞毒類藥物為主流（將近50%），且或在未來一段時間內仍佔主導。首先，傳統腫瘤藥數量品種多、抗腫瘤譜較廣、仍多為一線抗腫瘤治療方案首選；其次，傳統腫瘤藥價格較靶向藥便宜，多進入國家醫保或大部分省市地方醫保，2012新版基藥首次將腫瘤藥納入，全部是傳統腫瘤藥。2016年樣本醫院腫瘤藥銷售前十品種有7個是細胞毒藥物。
中國腫瘤市場靶向藥佔比將逐年提高。國內腫瘤用藥市場正在進行產品升級換代，自2005年起傳統植物藥和烷化劑銷售佔比逐年遞減，靶向小分子佔比從2005年的2.0%上升到2016年的8.9%，單抗藥物從2005年的3.9%上升到2016年的12.6%。據智研數據研究中心統計，2014年中國抗腫瘤市場約837億，2010-2014年複合增長率近20%。假設腫瘤用藥仍以細胞毒類等低價藥物為主，預計2020年前中國腫瘤藥市場將達到1000億元，參考歐美國家靶向藥比例，中國靶向藥目標市場容量可達400-500億元。