作者：神龍大俠
火熱7月，亞盛醫藥的研發管線迎來兩項裡程碑。7月15日，Bcl-2選擇性抑制劑APG-2575在中國正式啟動治療血液惡性腫瘤的I期臨床試驗，並完成首例患者給藥。7月22日，用於TKI耐藥患者的慢性髓性白血病（CML）新藥HQP1351獲得FDA臨床許可，可直接進入美國Ib期研究。藉此，我們對亞盛醫藥的腫瘤新藥管線做一深度解讀。
亞盛醫藥2009年成立，也算是中國創新藥研發圈子的老江湖了。談及中國的創新藥，無論是研發，還是投資，真正在中國火起來也不過是近幾年的光景。事實上，直到2015年CFDA大刀闊斧開展藥審改革之前，在國內做創新藥始終是一件極其艱難的事，一個新藥臨床試驗申請（IND）都得審上一兩年，投資人對此興趣寥寥。僅以此論，類似亞盛這種從早年熬到今天且仍然活躍的新藥研發公司，無疑都是值得尊敬的。
不過，相比其他同輩的明星藥企，亞盛的畫風有些特立獨行。圈內外知道亞盛的不在少數，卻未必盡然了解其產品線布局特色。這或許是因為，亞盛既不像信達、君實等生物藥公司，起步就在追逐那些市場誘人的單抗大分子，也不像某些藥化背景濃厚的公司，但凡有好的臨床數據出現，就能立刻改出幾個me-too、me-better（也可能是me worse）跟著小鮮肉靶點刷頭條。
來源：亞盛醫藥招股書
亞盛核心Pipeline的布局，主要就是聚焦在細胞凋亡方向的抗腫瘤藥物研發。腫瘤細胞逃避凋亡的相關機制，目前研究比較清晰（至少相對IO清晰更多）。其中幾個方向，包括Bcl-2 家族蛋白、IAP、MDM2，是該機制新藥研發的主要三大方向。
僅就細胞凋亡機制而言，亞盛應該算是極其少有的在Bcl-2家族蛋白、IAP、MDM2三大方向均有新藥在研並進入臨床試驗的生物醫藥公司，由此可以推斷亞盛對該領域的理解應該十分深刻。事實上，這種圍繞某種特色生物學機制來系統布局Pipeline的模式，更加接近美國生物技術公司的畫風。
此外，亞盛目前有6個新藥都是在中美等多地同步開展臨床試驗，這個規模在行業內位居前3。
基於細胞凋亡機制的新藥研發
Apoptosis，譯作細胞凋亡，是引起細胞 「自殺」的一種特殊生理功能，對人體正常發育和清除損傷細胞起著至關重要的作用。細胞凋亡早在70年代就開始受到關注，通過近幾十年大量科學家的不懈努力（尤其包括王曉東、袁鈞瑛等華人科學家的貢獻），對其具體過程和相關信號通路已經十分清晰。
腫瘤細胞具有無序惡性增殖的典型特徵，因此細胞凋亡在研究伊始就被聯想可以用於抗腫瘤生長，後續的相關發現也陸續證明這一點。這也使得能夠靶向細胞凋亡、誘導腫瘤細胞自發死亡的藥物成為抗腫瘤新藥開發的重要方向之一。2016年被FDA批准用於治療17p染色體缺失的慢性淋巴細胞白血病（CLL）的Venetoclax（ABT-199），是first-in-class的Bcl-2靶向藥物，能通過特異性地抑制Bcl-2蛋白，激活內源性線粒體凋亡通路，從而使腫瘤細胞快速凋亡，被認為是細胞凋亡抗腫瘤新藥研發領域在近年取得的重大突破。
另外，細胞凋亡其實也和其他諸多生理過程密切相關，最吸引眼球的自然莫過於是衰老。所以可以看到，亞盛Bcl-2相關產品的布局也有涉及抗衰老。
多說兩句，追柯南的粉絲，如果是生物狗，應該不會對凋亡機製藥物感到陌生。因為小哀在黑衣組織研發的APTX4869，設定的也是細胞凋亡相關機制的藥物（名字聽著就像），據說是希望使Boss復活並重回年輕，而且也使柯南、小哀、領妹成功變成小學生（別瞎聯想，黑衣組織boss最近公布了）。
——Bcl-2家族蛋白pipeline
Bcl-2家族蛋白是細胞凋亡機制新藥研發最多的領域。第一代Bcl-2小分子抑制劑生物利用度不佳。後續二代的ABT-263對Bcl-2和Bcl-XL有高親和力，對Bcl-W和MCL1親和力不高。臨床數據顯示ABT-263作為單藥或與其他化療聯合用藥，對小細胞肺癌和B細胞腫瘤（包括復發的CLL）有一定的療效，但也存在血小板減少等不良反應。後來開發的ABT-199相比ABT-263，其產生的血小板減少等不良反應得到很大程度的改善，終於在2016年贏得FDA批准上市。
亞盛此前披露的招股說明書顯示，其在Bcl-2家族蛋白有3個產品，包括APG-1252（Bcl-2/Bcl-XL）、APG-2575（Bcl-2選擇性抑制劑），以及AT-101（Bcl-2/Bcl-XL/Mcl-1）。
APG-1252同時靶向 Bcl-2 及 Bcl-xL 蛋白修復細胞凋亡。在臨床前腫瘤模型中，APG-1252對包括小細胞肺癌（SCLC） 、淋巴瘤、結腸癌 (CRC) 及轉移性乳腺癌 (MBC)均表現出活性。相比ABT-263等其他靶向Bcl-2/Bcl-xL的小分子，APG-1252 經過設計可減少血小板毒性，具有良好 PK/PD 效果，安全治療時間窗可能更寬。
APG-1252在中國、美國和澳大利亞正在進行三項針對實體瘤患者的I期臨床研究。其中在中國研究入組的是難治的SCLC患者，看起來亞盛對這個適應症興趣比較大。SCLC是全球大癌種肺癌的一個分支（佔全部肺癌患者的15%左右），過去30年來，除了近一年批准的PD-1抗體外，基本沒有有效產品獲批，極度缺藥。根據吳一龍作為研究負責人在2018年11月亞洲肺癌大會（ACLC2018）上的報告，APG-1252目前最高劑量爬到240 mg依然耐受良好，而且在對部分受試者已經顯示有PR或SD的效果。
APG-2575是Bcl-2選擇性抑制劑，對標ABT-199，主要定位CLL及AML等血液腫瘤。亞盛2018年1月拿到FDA對這個產品IND的許可，8月在美國和澳大利亞同步啟動I期研究。中國的IND也於2018年10月拿到許可，並已正式啟動I期研究，完成首例患者入組。
——靶向阻斷MDM2-p53：APG-115
p53是大名鼎鼎的抑癌基因。超過50%的癌症患者存在p53基因缺陷的情況，基於恢復缺陷p53正常功能的新藥開發策略包括基因治療、靶向MDM2-p53蛋白的小分子藥物（甚至DNA序列）等。MDM2蛋白在正常細胞中結合p53，平衡其功能，相應的MDM2-p53失衡則會導致細胞癌變，因此也契合「恢復MDM2-p53功能」的新藥研發策略。目前尚無針對該靶點的藥物上市，除了羅氏的項目處於III期之外，其餘多數在研項目都處於I期甚至更早的階段。
亞盛APG-115誘導腫瘤細胞凋亡的機制是阻斷MDM2-p53的結合。APG-115對MDM2的親和力很高，主要是結合在MDM2 與p53 相結合的疏水結合口袋上，阻斷兩個蛋白的相互作用，恢復抑癌基因p53的活性。臨床前數據顯示這個分子在恢復P53基因的功能方面有很好的數據。
APG-115在2018年9月拿到了FDA的IND許可，正在美國開展聯合PD-1單抗治療轉移性黑色素瘤或其他實體瘤的Ib/II期臨床。亞盛後續還提交了APG-115作為單藥或聯合化療治療唾液腺癌（SGC）的申請。根據亞盛上個月在ASCO披露的最新進展，APG-115在中國用於晚期軟組織肉瘤治療的I期研究顯示， APG-115對MDM2擴增和TP53-WT脂肪肉瘤具有良好的抗腫瘤活性，其在臨床階段已經觀察到PR（部分應答）病例，安全性和PD效果與其他MDM2抑制劑一致。給藥方案的優化正在進行中。
——靶向IAP二聚體：APG-1387
凋亡抑制蛋白家族（Inhibitor of apoptosisproteins ，IAPs）是基於細胞凋亡治療腫瘤的另一類機制。IAP被發現在肺癌、乳腺癌、胃腸道癌症等多種癌症中異常高表達。
和其他諸多在研IAP抑制劑靶向的是IAP 蛋白單體的設計不同，APG-1387在結構設計上是考慮靶向IAP二聚體。這個分子還是中國首個進入臨床的IAP抑制劑，在中國和澳大利亞都完成了I期研究，臨床顯示耐受性良好，在美國正在進行聯合PD-1單抗的臨床研究。
值得一提的是，APG-1387還在拓展HBV的適應症，已經在開始I期研究。不少IO類藥物其實也在探索HBV適應症方面的應用，但目前真正進入臨床的並不多。
第三代Bcr-Abl抑制劑，專門針對伊馬替尼耐藥
除細胞凋亡通路外，和諸多創新藥研發公司一樣，亞盛的產品管線中也有激酶抑制劑（TKI）。目前來看，進度最快的是靶向Bcr-Abl的HQP1351。
Bcr-Abl這個經典靶點就不用再多廢話了，正式針對這個靶點的首個上市藥物伊馬替尼拉開了腫瘤TKI靶向治療的序幕。不知道的可以去自覺面壁，讀讀諾華前CEO Daniel Vasella的這本書。
伊馬替尼靶向Bcr-Abl對CML患者的治療十分有效，但是耐藥突變是非常大的問題，當然也成了生物醫藥公司開發新一代藥物的契機。目前已發現的突變類型，在臨床中常見耐藥突變有T315I、M244V、G250E、Y253H、E255K、F317L、M351T、F359V及H396R等。
T315I佔所有耐藥突變類型的4%~19%。T315I突變導致結合位點「守門員（gatekeeper）」的形成，從而阻止伊馬替尼與Bcr-Abl的結合，這是目前已知的唯一一種對伊馬替尼（一代TKI）、達沙替尼（二代TKI）、尼洛替尼（二代TKI）都無反應的突變。目前全球各公司都有針對Bcr-Abl 靶向TKI耐藥不同突變的若干藥物在研。
公開信息顯示，HQP1351作為為口服第三代Bcr-Abl TKI，靶向多種突變，包括具有T315I突變的類型，初步的臨床數據顯示，該產品可以有效克服一代、二代Bcr-Abl TKI耐藥，尤其是對T315I突變的CML耐藥患者有顯著療效。
亞盛醫藥去年年底在美國血液學會年會（ASH2018）上公布了HQP1351計劃用於治療對TKI耐藥的慢性髓性白血病(CML)患者的I期臨床數據，入組標準包括T315I突變或未突變的CML患者。北京大學人民醫院江倩教授在「Chronic Myeloid Leukemia: Therapy: TFR Failure, Resistance, and NewDrug Development」的專題環節進行了相關口頭報告，主要結論包括：
HQP1351治療對TKI耐藥的CML患者的Ⅰ期臨床試驗在中國開展，共入組11個劑量組（1mg遞增到60mg）
截止到2018年10月底，該項研究共入組100例CML患者(86例CP患者, 14例AP患者)
HQP1351在除60mg劑量組外的所有劑量組均耐受良好。沒有患者因為治療相關的不良事件(TRAEs)而退出研究。60mg劑量組的3例患者中2例出現劑量限制毒性，50mg被認為是最大耐受劑量
在可評估病例中，CP病人完全血液學緩解（CHR）率為96%，AP病人CHR率為85%。
在66例可評估CP病例中，主要細胞遺傳學緩解（MCyR）率為67%。特別是在帶有T315I突變的CP病例中，MCyR率高達78%。
HQP1351的關鍵註冊II期研究目前也已經啟動，這意味著完成II期試驗後即可提交新藥上市申請（NDA）。這個產品另外在研的適應證是當前療法不應答的耐藥胃腸道間質瘤（GIST）。
結語
總體而言，亞盛的產品管線布局特色十分鮮明，近幾年還在持續豐富，臨床進度也比較領先，並且與當前最火的IO抗腫瘤藥物有多個聯合用藥的臨床試驗正在進行中。隨著PD-1熱潮帶來的喧囂慢慢冷卻，產業界現在也都能夠更加理性地看待腫瘤免疫治療的優勢和局限，願意把注意力轉向其他科學認知比較清晰或者能夠跟腫瘤免疫治療產生協同作用的靶點上來，從這個角度看，專注腫瘤凋亡機制進行小分子腫瘤創新藥開發的亞盛醫藥未來應該可以在腫瘤藥市場打下一片天地。