在2020 ASCO年會上，多家中國藥企齊齊亮相併爭相展示自己研發管線的研究進展，彰顯自身研發實力；在這一眾企業中，有一家卻憑藉三個在研產品的四項臨床試驗進展報告成功將很多業內人士的目光聚焦在了自己身上，這家企業就是本文主角——亞盛醫藥。
這已不是亞盛醫藥第一次進入公眾視野了。自2009年成立以來，其已經在多個會議上多次報導自身多個產品的研發進展了，而且憑藉這頗受資本青睞的優異的研發管線，亞盛醫藥已於2019年10月28日在香港聯交所主板掛牌上市，成為又一家未盈利卻成功上市的創新型生物製藥企業。
圖1. 亞盛醫藥logo 來源：亞盛醫藥官網
那麼，亞盛醫藥是如何在短短十年間發展到今這般程度的呢？
亞盛醫藥自成立之初便始終致力於細胞凋亡通路的新藥研發，本次在第56屆美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布的四項最新臨床數據涉及的在研品種MDM2-p53抑制劑APG-115、IAP抑制劑APG-1387、Bcl-2/Bcl-xL雙靶點抑制劑APG-1252就屬於細胞凋亡系列產品。
眾所周知，細胞凋亡作為細胞整個生理周期的一環，在維持整個機體正常運行中也是關鍵環節。在某些場景下人們希望抑制或減慢細胞凋亡的過程，以延長機體的代謝周期；但在如腫瘤這類疾病細胞中，人們又希望加速其細胞凋亡速度，以達到治療疾病的目的。
亞盛藥業開發的一系列細胞凋亡系列產品便是基於上述第二種目的，其作用機制是通過修復正常的細胞凋亡過程來治療癌症和其他疾病；並且由於細胞凋亡在眾多疾病的發展中起到重要作用，此類細胞凋亡靶向療法有望用於多種適應症。
因為細胞凋亡多通過蛋白-蛋白相互作用（PPI）發揮作用，所以通過細胞凋亡治療細胞凋亡過程失調的癌症和其他疾病的核心在於，找出相應的細胞凋亡調控位點，進而在凋亡途徑中靶向選擇蛋白與蛋白相互作用（PPI）從而達到誘導細胞凋亡的目的。但由於PPI靶點結合界面較大，很難設計小分子藥物來發揮阻斷作用，導致要完成細胞凋亡路徑的小分子藥物的設計需要面對的技術困難極大，有很高的技術門檻。
然而，在該領域布局多年的亞盛醫藥還是攻克了這一門檻，成為研發靶向細胞凋亡路徑中PPI小分子新藥的領導者，也是唯一一家擁有覆蓋3條關鍵細胞凋亡通道（Bcl-2、IAP、MDM2-p53）的新藥研發管線的公司。
圖2. 細胞凋亡Bcl-2、IAP、MDM2-p53通路 來源：亞盛醫藥官網
細胞凋亡Bcl-2、IAP、MDM2-p53通路機制（來源：亞盛醫藥官網）：
（1）BCL-2通路：APG-1252 (BCL-2 /Bcl-xL雙靶點抑制劑)或APG-2575(BCL-2選擇性抑制劑)可與BCL-2或Bcl-xL競爭結合促凋亡蛋白，從而觸發BAX/BAK寡聚化的下遊級聯、細胞色素c(Cyt c)/SMAC從線粒體釋放和凋亡酶活化，導致癌細胞死亡。AT-101為泛Bcl-2/Bcl-xL/Mcl-1泛抑制劑，可中和這些蛋白的抗細胞凋亡作用，觸發BAX/BAK寡聚化的下遊級聯、細胞色素c(Cyt c)/SMAC從線粒體釋放和凋亡酶活化，導致癌細胞死亡。
（2）IAP通路：APG-1387是一種SMAC模擬物，可拮抗cIAP或XIAP的功能，觸發凋亡酶活化，導致細胞凋亡。
（3）MDM2-p53通路：APG-115是第二代MDM2抑制劑，可阻斷MDM2-p53的相互作用，從而穩定p53蛋白，恢復p53對細胞周期和凋亡的轉錄調控功能。
具體而言，在亞盛醫藥目前研發管線有三種款針對Bcl-2通路的產品，分別是BCL-2選擇性抑制劑APG-2575（目前已有白血病、淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症、多發性骨髓瘤等多種血液腫瘤適應症進入II期臨床階段），BCL-2 /Bcl-xL雙靶點抑制劑APG-1252（目前有小細胞肺癌、非小細胞肺癌進入II期臨床階段）以及泛Bcl-2/Bcl-xL/Mcl-1泛抑制劑AT-101（目前有慢性淋巴細胞白血病處於II 期臨床階段）。
圖3. AT-101、APG-1387及 APG-115分子結構 來源：藥渡數據
此外還有針對IAP通路的IAP抑制劑APG-1387（目前有B型肝炎、實體瘤適應症進入II期臨床階段）及針對MDM2-p53通路的MDM2抑制劑APG-115（目前有急性髓性白血病、肉瘤、唾液腺癌等實體瘤處在I/II期階段）。
查看亞盛醫藥的研發管線，會發現其研發管線為清一色的小分子藥物，這在大分子藥物如日中天的今天，多少顯得與時代有點格格不入。但仔細思考下來，不為外界的繁華動搖，選擇深耕自己熟悉的領域，在小分子這個領域做出特色、做出創新其實才是最佳選擇。
雖然稍顯沒落，但小分子藥物與大分子相比，仍具有大分子不具備的獨有價值。例如，小分子藥物通常能穿過細胞膜，作用於細胞內的靶點，還可以口服；而大分子藥物難以穿過細胞膜進入細胞內，多作用於細胞表面的靶點，一般不能口服。同時，在大分子腫瘤免疫治療響應不高的情況下，小分子藥物與大分子藥物的聯合用藥將是未來的發展趨勢。
此外，從現階段市場佔有情況來看，小分子藥物的市場空間依然巨大，在特定治療領域也具有一定的獨特性；而且其生產成本相較大分子藥物存在較大的優勢。因此在開發細胞凋亡通路中PPI的小分子抑制劑的同時，亞盛醫藥並沒有放棄在別的領域對小分子藥物的探索，並在酪氨酸激酶抑制劑領域有所布局。
圖4. 亞盛醫藥研發管線 來源：亞盛醫藥官網
在針對酪氨酸激酶抑制劑領域的創新探索中，亞盛醫藥已有所收穫，目前已有第三代BCR-ABL抑制劑HQP1351、FAK/ROS1/ALK 抑制劑APG-2449以及c-Met 抑制劑HQP8361三個產品產出。
其中，HQP1351是口服第三代BCR-ABL抑制劑，也是中國首個三代BCR-ABL靶向耐藥CML治療藥物，對BCR-ABL以及包括T315I突變在內的多種BCR-ABL突變體有突出效果。該藥物已在中國完成了關鍵註冊Ⅱ期臨床試驗，並於今年先後獲得美國FDA授予的孤兒藥及快速審評認定資格。今年6月份，亞盛醫藥向NMPA遞交了HQP1351的耐藥性慢性髓性白血病適應症新藥上市申請（NDA）。此外，HQP1351尚有胃腸道間質瘤的適應症處在I期臨床階段。
APG-2449是多靶點抑制劑，靶向強效黏著斑激酶(FAK)、ROS1 及間變性淋巴瘤激酶(ALK)。臨床前腫瘤模型研究表明，APG-2449可克服第一代 ALK 抑制劑產生的耐藥性，並且在 EGFRT790M 突變 NSCLC 異種移植腫瘤模型中展示出與 EGFR 抑制劑（特別是新批准的第三代 AZD9291/osimertinib）的協同作用。目前，APG-2449有針對非小細胞肺癌的適應症處在I期臨床階段。
圖5. HQP8361分子結構 來源：藥渡數據
HQP8361是第二代靶向 c-Met 抑制劑，由默沙東授權。近期在中國完成了對晚期實體瘤患者的 I 期劑量遞增/擴展試驗，亞盛醫藥計劃根據I期臨床試驗完整結果的分析及對市場的評估，在中國開展有關HQP8361與EGFR抑制劑及/或Bcl-2抑制劑的II期聯合研究。
8月18日，亞盛醫藥公布了截至2020年6月30日六個月未經審核中期業績公告。在該公告中，亞盛醫藥又披露了6款處在臨床前階段的新藥。即靶向Bcl-2蛋白家族另一重要成員Mcl-1蛋白的AS00491與APG-3526；靶向EED的APG-5918；第四代BCR-ABL抑制劑AS1266；以及靶向Bcl-2的眼疾藥物UBX1967、UBX1325。
圖6. 新披露產品 來源：亞盛醫藥官網
靶向選擇凋亡通路中的某些蛋白–蛋白相互作用（PPI）靶點是治療源自細胞凋亡過程失調的癌症和其他疾病的新方法。同時，靶向細胞凋亡藥物可能具有更好療效及安全性，原因是其具有有效的細胞穿透性、高靶點特異性和人體穩定性。然而，面對這一領域的難度，多數企業或望而卻步，或半途而廢，亞盛醫藥卻攻克一道道難關在這一領域站穩了腳跟。
相比於其他布局大分子腫瘤免疫治療領域的創新型藥企，亞盛醫藥即使在目前還是有點「寂寂無名」。但在大分子腫瘤免疫治療的局限性已經逐漸顯現的今天，越來越多的研究人員認識到聯合療法才是今後的趨勢，在這一趨勢中亞盛醫藥有著自己獨特的優勢，並也參與到這一趨勢中來（亞盛醫藥已開展APG-115與帕博利珠單抗、APG-1387與化療、APG-1387與帕博利珠單抗、APG-1387與特瑞普利單抗聯用的臨床試驗）。
綜上所述，在創新藥百花齊放但又同質化嚴重的當前，亞盛醫藥有著自身獨特的優勢，尤其是在細胞凋亡領域的佔據相對優勢。按照目前亞盛醫藥研發實力、技術水平以及臨床試驗進度的情況，相信其商業化的「黎明」就在眼前。
參考來源
[1] 亞盛醫藥官網
[2] 亞盛醫藥招股說明書
[3] 藥渡資料庫