近年來，國際學界對合成致死(synthetic lethality)機制治療癌症的技術思路愈加重視。合成致死機制，即生物體內多個基因共突變時，會造成無法被機體調控機制修復的DNA損傷，進而引發細胞凋亡。因此通過關鍵基因位點的共突變，引起的合成致死效應可用於癌症治療。
作為深耕細胞凋亡研究的國際知名藥企，亞盛醫藥對於利用合成致死機制進行癌症治療的技術思路同樣保持高度關注，並在其聯合治療的臨床試驗中積極開展了相關研究和技術應用。
了解到，12月2日，亞盛醫藥-B(06855)宣布，公司在研I類新藥MDM2-p53抑制劑APG-115作為單藥及聯合公司另一I類新藥Bcl-2抑制劑APG-2575獲得國家藥品監督管理局藥物審評中心(CDE)的臨床試驗許可，將開展治療復發/難治T-幼淋巴細胞白血病(R/R T-PLL)的IIa期臨床研究。此前該研究方案已獲美國FDA臨床許可。
該研究是一項全球多中心、開放、IIa期臨床研究，旨在評價APG-115單藥或聯合APG-2575治療復發/難治T-PLL患者的安全性、藥代動力學及初步療效。
T-PLL為侵襲性T淋巴細胞白血病。該疾病非常罕見，人群總發病率僅0.6/百萬人，中位診斷年齡61歲。T-PLL治療選擇非常有限，且對常規化療不敏感，臨床試驗很少。到目前為止，美國食品藥品監督管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMA)和國家藥品監督管理局(NMPA)尚未批准任何藥物用於T-PLL治療。復發T-PLL患者預後很差，總生存期僅為6至9個月。目前對於T-PLL的有效治療尚存在較大的、尚未滿足的臨床需求。
高達80%-90%的T-PLL患者存在共濟失調毛細血管擴張突變(ATM)位點11q23缺失或錯義突變。亞盛醫藥臨床前研究發現，在多個攜帶ATM突變的患者來源的小鼠異種移植瘤動物模型(PDX)中，APG-115展現高度抗腫瘤活性;在多個人類血液惡性腫瘤或實體瘤細胞系(CDX)及PDX模型中，APG-115和APG-2575聯用展現高度協同作用，並顯著增強抗腫瘤活性。該聯合用藥在攜帶AML(MV-4-11)和MCL(Z138)異種移植瘤動物模型中達到100%的緩解率。
APG-115是亞盛醫藥自主研發的口服生物可利用的、高選擇性的小分子MDM2抑制劑。APG-115對MDM2具有高度結合親和力，通過阻斷MDM2-p53相互作用從而恢復p53腫瘤抑制活性。APG-115是首個在中國進入臨床階段的MDM2-p53抑制劑，正在中國和美國展開多項治療實體瘤及血液腫瘤的臨床研究。
APG-2575是亞盛醫藥自主研發的新型口服Bcl-2選擇性小分子抑制劑，通過選擇性抑制Bcl-2蛋白來恢復腫瘤細胞程序性死亡機制(細胞凋亡)，從而達到治療血液及實體腫瘤的目的。APG-2575對Bcl-2具有高度的選擇性。APG-2575穿過細胞膜進入細胞後與線粒體膜上的抗凋亡蛋白Bcl-2結合，阻斷Bcl-2與促凋亡蛋白BIM形成蛋白-蛋白複合物，釋放出BIM，後者進一步激活細胞凋亡的一系列程序，最終導致腫瘤細胞凋亡。APG-2575是首個在中國進入臨床階段的、本土研發的Bcl-2選擇性抑制劑。作為單藥，APG-2575對於Bcl-2依賴的腫瘤細胞具有強的抗腫瘤活性，並且與其他抗癌藥物組合表現出更廣泛的抗腫瘤活性。APG-2575現已獲得美國、中國、澳大利亞、歐洲多項臨床試驗許可，正在全球同步推進多個血液腫瘤適應症的臨床開發。
結合T-PLL發病機制及可能的分子治療突破口，基於APG-115以及APG-2575良好的臨床前數據及早期臨床數據，亞盛醫藥APG-115單藥或聯合APG-2575治療復發/難治T-PLL患者的IIa期臨床研究此前已獲得美國FDA臨床許可。
亞盛醫藥首席醫學官翟一帆表示：「APG-2575、APG-115都是亞盛醫藥細胞凋亡產品管線的重要品種，我們非常期待兩者聯合治療T-PLL的臨床試驗將在中美兩國啟動，為該「無藥可治」的臨床惡性腫瘤患者提供更為安全、高效的新型治療藥物」。她特別指出，「聯合用藥是腫瘤治療未來發展趨勢，而APG-115與APG-2575的聯合能在多種癌症中激發「合成致死」機制，即同時阻斷腫瘤細胞藉以逃避細胞凋亡的MDM2-TP53及BCL-2兩條關鍵通路，從而導致腫瘤細胞無路可逃，進而死亡，具有極大的臨床意義。 此外，APG-115及APG-2575均為口服靶向藥物，實現chemo-free, 臨床應用價值很高。更重要的是，該聯合為全球治療復發/難治T幼淋巴細胞白血病(R/R T-PLL)的首創。希望我們的相關研究能更早、更快讓更多患者受益。」
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責任編輯：zjl