全球首款基於合成生物學技術的基因治療創新藥獲得美國FDA臨床試驗...

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　　北京合生基因科技有限公司（以下簡稱合生基因）是中國首家致力於合成生物技術在生物醫藥領域應用的高新技術公司。2020 年 11 月 27 日，合生基因宣布其基於國內原創的合成生物技術開發的首款基因治療產品 SynOV1.1 獲得美國 FDA 臨床試驗許可，用於治療包括中晚期肝癌在內的甲胎蛋白（AFP）陽性實體瘤，並計劃近期在美國紀念斯隆凱特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）開展 I/IIa 期臨床研究。這款藥物在中國的臨床試驗申請亦正在進行中。

　　合生基因執行長陳彬博士在通稿中表示，「 SynOV1.1 能成功獲得 FDA 的臨床試驗許可具有劃時代的意義，因為這將是全球第一次將經過合成生物學技術優化、改造的免疫療法用於治療中晚期腫瘤病人。」

　　日前，生輝針對 SynOV1.1 獲得美國 FDA 臨床試驗許可這一重大突破，專訪了合生基因執行長陳彬博士和首席科學家謝震教授。

　　

　　（來源：合生基因）

　　用合成生物學技術 「加持」 溶瘤病毒

　　比起 「溶瘤病毒」、「腫瘤藥物研發」 等標籤，合生基因更願意將自己定義為一家合成生物學醫藥研發公司。

　　「目前，國際合成生物學醫藥研發領域蓬勃發展，在美國，三分之一的醫藥方向投資被應用於定向設計的合成生物學藥物開發，如基因編輯和邏輯線路調控的基因治療方向，以及 mRNA 修飾技術及其遞送系統的研究和免疫細胞治療方向等。中國也有越來越多的團隊在這一領域積極探索，部分研究方向已經處於與美國並跑甚至趕超的水平。」 在採訪中，謝震向生輝介紹道。

　　他表示，合成生物學醫藥研發目前還處於比較早期，仍然存在很多瓶頸：如有限的基因元件，缺乏定量研究手段和理性設計方法等。合成生物學藥物就像是一臺分子機器，重點關注分子層面的可控、穩定和性能。因此，針對構建分子機器的基因元件，設計原則和控制理論方法的研究對合成生物藥物開發意義重大。目前，合生在高通量人工基因元件挖掘和控制理論研究方向都做了重點布局。

　　基於合成生物技術，合生基因設計並開發了能夠精準識別腫瘤和提高殺傷效果的基因線路，並將該基因線路插入到腺病毒載體中，形成了一種能夠精準識別腫瘤、改善免疫環境、有效提高腫瘤殺傷能力的新型溶瘤病毒基因治療藥物平臺 SynOV 系統。

　　在今年 9 月的專訪中，謝震曾向生輝介紹了 SynOV 系統。基於這一系統，合生基因已經開設了多條抗腫瘤藥物產品管線，SynOV1.1 就是其中的第一款產品，這是一款由甲胎蛋白（AFP）為啟動子的高靶向特異性基因治療溶瘤腺病毒，主要針對 AFP 陽性的實體瘤患者。此外，基於 SynOV 系統開發的靶向胃癌、胰腺癌的新藥也在臨床前研發階段。

　　與其他溶瘤病毒大不相同，合生基因研發的溶瘤病毒擁有合成生物學的 「加持」。謝震介紹道，「經過工程學改造的 SynOV1.1 病毒被高度限定在腫瘤細胞中複製並殺傷腫瘤細胞，在正常細胞內無法完成複製；同時，還編碼表達免疫因子調節腫瘤微環境並激活系統性免疫反應，這是合生基因產品的一大特色。」

　　

　　圖丨合成生物學可以利用生物元件構建基因線路改造、編程活的生物體，調節基因表達和治療活動的劑量、時間和定位，為癌症等無法治癒或難以治療的疾病提供新的幹預手段。（來源：合生基因）

　　「我們主要利用合成生物學的技術，針對腺病毒對於細胞內的信號的感知和響應進行調控。這樣的調控能夠感知細胞內的腫瘤特異性信號，提升病毒在進入腫瘤細胞後啟動基因表達（病毒複製和下遊因子釋放）的靶向性和特異性。」

　　自 2014 年成立以來，合生基因一直致力於利用合成生物技術開發用以解決包括癌症、遺傳疾病在內人類重大疾病的治療藥物和治療方法。這家公司近年所取得的進展，與擁有藥物研發和科學家背景的團隊有著分不開的關係。

　　

　　圖丨合生基因執行長陳彬博士（來源：合生基因）

　　2019 年，陳彬加入合生基因並擔任執行長。他擁有十多年的跨國企業的創新藥物研發及管理經驗，曾在德國拜爾、美國強生、美國安進公司等國際知名藥企任職，指導和參與 30 多個創新藥的研究和臨床開發工作，並有 4 個產品現已上市。

　　

　　圖丨合生基因首席科學家謝震教授（來源：合生基因）

　　合生基因首席科學家謝震博士現為清華大學自動化系、清華北京信息科學與技術國家研究中心副教授，清華大學合成與系統生物學中心執委，中國生物技術協會合成生物技術分會主任委員。謝震自 2006 年起，分別在哈佛大學、麻省理工學院、清華大學從事醫藥合成生物學研究，是國內醫藥合成生物技術的主要研究人員之一。

　　將探索 SynOV1.1 與三大類藥物聯用

　　SynOV1.1 主要針對 AFP 陽性的實體瘤患者，包括中晚期肝癌、肝樣腺癌等，特別是肝樣腺癌這一肝轉移率高、生存期低的少見瘤種，目前還沒有有效的治療藥物。陳彬透露，「在臨床前研究中，SynOV1.1 相比於已經上市的肝癌 I 線治療藥物和其他溶瘤病毒治療產品，具有顯著的治療效果和安全性提升。」

　　關於這項位於美國的臨床試驗，陳彬介紹道，合生基因在美國將開展的無縫連接 I/IIa 臨床屬於生物標記物驅動型實驗，將入組可瘤內注射的、AFP 陽性的所有中晚期實體瘤患者。

　　

　　圖丨 SynOV1.1 腺病毒注射液（來源：合生基因）

　　中國是肝癌大國。2018 年全球癌症報告的數據顯示，中國肝癌發病人數佔全球病例的 46.7%。由於早期肝癌無明顯症狀，大部分肝癌患者在首次確診時就已處於中晚期階段，且預後效果不佳，5 年生存率僅為 12.1%。過去 3 年中，國內外已有 8 種藥物獲批用於治療晚期肝細胞癌，包括侖伐替尼、「A+T」 組合一線治療、O 藥、K 藥、卡瑞利珠單抗、卡博替尼、雷莫蘆單抗，以及納武利尤單抗聯合伊匹木單抗二線治療。

　　毫無疑問，晚期肝癌系統治療將迎來靶向治療、免疫檢查點抑制劑和各種藥物聯合治療共存的黃金時代。儘管近年肝癌治療突飛猛進，但是還是有大批病人對現有療法無反應或者反應率低，亟需更加安全、有效的創新免疫療法來填補這一未被滿足的臨床需求。

　　陳彬向生輝透露，SynOV1.1 的臨床開發策略為研究單藥安全、耐受、有效性的同時探索與其它靶向 / 免疫療法聯合的協同效應。針對中晚期肝癌，肝樣腺癌等惡性實體瘤，以免疫療法為中心，聯合靶向和局部治療將是大趨勢。

　　「SynOV1.1 身兼免疫和局部治療兩大方向，未來將考慮和三大類的藥物聯合：a) 抗血管生成的靶向藥物，包括抗血管內皮細胞生長因子或其受體的抗體藥；b) 免疫檢查點抑制劑，包括抗 PD1/PDL1 的抗體；c）與 a) 和 b) 的三聯用，也包括與相關靶點的雙抗聯用。」

　　作為全球首個獲得美國 FDA 臨床試驗許可的、基於合成生物學技術的基因治療創新藥，SynOV1.1 的療效仍然有待於臨床的進一步考驗。「我們期待即將開展的無縫連接 I/IIa 期臨床試驗能同時顯示 SynOV1.1 的安全性、有效性以及與現有免疫療法的協同作用，我們努力的目標是將這一擁有巨大臨床潛力的創新藥儘早地帶給廣大患者。」

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