藥明康德/報導
今日，中國國家藥監局藥品審評中心最新公示，四款全新小分子靶向藥的臨床試驗申請獲得默示許可。分別為：阿斯利康（AstraZeneca）的AKT抑制劑capivasertib，韓美（Hanmi Pharm）的HER抑制劑poziotinib薄膜衣片，輝瑞（Pfizer）的PARP抑制劑talazoparib膠囊，以及德國默克（Merck KGaA）的MET抑制劑tepotinib片。四款新藥擬開發適應症如下表。
截圖來源：中國國家藥監局藥品審評中心
阿斯利康AKT抑制劑：capivasertib
PI3K/AKT/mTOR信號通路（該信號通路由PI3K、AKT和mTOR這3個激酶組成）作為細胞內重要的傳導通路之一，通過影響下遊多種效應分子的活化狀態，在細胞內發揮著抑制凋亡，促進增殖的作用，與人類腫瘤的發生、發展密切相關。PI3K/AKT/mTOR通路是HR陽性乳腺癌中最常見的突變通路，此通路的過度活化與內分泌耐藥高度相關。PI3K/AKT/mTOR通路介導數個重要的細胞過程如細胞生長、增殖和生存。
Capivasertib（AZD5363）是由阿斯利康開發的一款高選擇性口服小分子AKT抑制劑。在一項由研究者主導，雙盲、安慰劑對照的隨機2期臨床試驗FAKTION中，氟維司群聯合capivasertib治療內分泌耐藥晚期乳腺癌患者，可以顯著延長PFS、提高OS。該研究達到主要終點，結果支持進一步開展capivasertib治療ER陽性乳腺癌的研究。
Capivasertib的分子結構式（圖片來源：維基百科）
此次capivasertib在中國獲批臨床，擬開發適應症為該藥聯合紫杉醇用於晚期或轉移性三陰性乳腺癌成人患者的一線治療。目前，該藥已在全球進入3期臨床試驗，治療三陰性乳腺癌和前列腺癌。
韓美HER抑制劑：poziotinib薄膜衣片
非小細胞肺癌（NSCLC）是最常見的肺癌種類，包括HER1(EGFR)、HER2和HER4在內的HER家族的酪氨酸激酶受體是最易被靶向的致癌基因。在HER受體的突變體中，外顯子20插入突變是非經典突變類型中的重要一員。對於EGFR外顯子20突變型NSCLC患者，目前應用的第一代到第三代TKI抑制劑均無效，屬於難治性肺癌。
Poziotinib的出現將有望彌補這一不足，它是一種創新口服廣譜HER抑制劑。它最初由韓國韓美公司研發，2015年該藥中韓以外的市場被授權給Spectrum公司。Poziotinib能夠不可逆轉地阻斷所有HER家族酪氨酸激酶受體的信號傳遞。對攜帶外顯子20插入突變的HER受體來說，有臨床前試驗表明poziotinib對它們的抑制效果是現有酪氨酸激酶抑制劑的幾十倍。
Poziotinib的分子結構式（圖片來源：維基百科）
此前，Spectrum公司公布了poziotinib的一項2期研究最新數據。研究人員觀察到poziotinib在EGFR外顯子20突變型NSCLC患者中初步證實的客觀緩解率（ORR）和潛在無進展生存期（PFS）益處。在前11名患者中，確認的ORR為64%。試驗中最常見的兩種不良事件分別是皮疹和腹瀉，它們都是已知的與EGFR抑制劑相關的毒性。基於poziotinib令人鼓舞的臨床數據，Spectrum表示將迅速積極地推動它的臨床開發進程。
此次poziotinib在中國獲批臨床，擬開發適應症為：治療腫瘤表達表皮生長因子受體（EGFR，HER1或ERBB1）或表皮生長因子受體2（HER2或ERBB2）20外顯子插入突變的非小細胞肺癌患者與已經接受過至少1種先前全身治療的患者。這也表示，對於罕見的EGFR外顯子20突變型NSCLC患者，有望迎來有效治療新藥。
輝瑞PARP抑制劑：talazoparib膠囊
BRCA是一種抑癌基因，在調節細胞複製、DNA損傷修復、細胞正常生長有重要作用。由於BRCA基因的突變導致腫瘤細胞的DNA損傷修復機制出現缺陷，一旦腫瘤細胞的其它DNA修復機制受到抑制，會導致它們由於過多DNA損傷無法修復而死亡。
基於這一原理開發的PARP抑制劑，可以通過抑制細胞內的另一DNA損傷修復通路，在殺傷攜帶BRCA基因突變的腫瘤細胞的同時，避免對健康細胞的傷害。BRCA突變類型眾多，且與很多癌症的發生都有關係，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等。
目前，多項試驗正在評估PARP抑制劑在各種治療組合中對前列腺癌的療效，如talazoparib聯合恩雜魯胺，talazoparib聯合avelumab，奧拉帕尼聯合地加瑞克等。
其中，talazoparib是由輝瑞研發的，繼奧拉帕尼、盧卡帕尼和尼拉帕尼之後，第四款獲批上市的PARP抑制劑。臨床前研究表明，talazoparib具有高效力且具有雙重作用機制，有潛力通過阻斷PARP酶活性，並將PARP捕獲在DNA損傷部位，來誘導腫瘤細胞死亡。Talazoparib治療乳腺癌的療效在臨床試驗中得到了證實。
Talazoparib的分子結構式（圖片來源：維基百科）
不過，此次talazoparib在中國獲準開展臨床試驗的適應症並非乳腺癌，而是轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。此前，位於舊金山的Nektar Therapeutics公司已與輝瑞達成腫瘤學臨床研發合作協議，將在包括轉移性去勢抵抗性前列腺癌和頭頸部鱗狀細胞癌等多種癌症類型中探索不同免疫組合療法的療效，合作涉及候選藥之一即為talazoparib。根據協議，輝瑞將啟動1b/2期臨床試驗來檢測這些藥物作為的單藥或組合療法的抗癌活性。
德國默克MET抑制劑：tepotinib片
MET是癌症的驅動基因之一，在NSCLC中帶有MET突變的病例約佔總數的3%~4%。這些患者一般年齡較大，預後往往較差，而且MET信號通路在驅動肺癌對其它靶向療法產生耐藥性方面也具有重要作用。目前，尚未有針對MET突變的靶向療法獲批。
Tepotinib是德國默克開發的一種高選擇性口服MET抑制劑，在MET過度表達或擴增的NSCLC患者中顯示出抗腫瘤活性。在一項名為VISION的2期臨床研究中，對於確認帶有MET 14號外顯子跳躍突變的患者，獨立評估委員會（IRC）得到的總體緩解率為50.0%，中位疾病控制時間為12.4個月。該研究數據曾在今年ASCO年會上得到展示，同時，tepotinib也憑藉該研究獲得了美國FDA授予的突破性療法認定。
Tepotinib分子結構式（圖片來源：PubChem）
另一項2期隨機試驗顯示，tepotinib聯合吉非替尼治療MET陽性腫瘤患者，與化療相比無明顯PFS改善，但在MET擴增和MET高表達患者中，均能看到明顯的PFS和ORR優勢。除了在治療NSCLC患者的臨床試驗中得到應用，tepotinib也在2期臨床試驗中治療肝細胞癌患者。
此次tepotinib片的臨床試驗申請獲得默示許可，擬開發適應症為tepotinib聯合奧希替尼治療具有EGFR活化突變且對第一至三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑獲得性耐藥後MET 擴增的晚期或轉移性NSCLC患者。這是一項2期、單臂研究。
眾所周知，EGFR突變的患者在接受EGFR-TKI治療時部分患者會發生為耐藥。這些耐藥的患者中大約有50%是T790M突變的，另有約20%的患者為c-MET擴增。如果患者是由於c-MET擴增導致的耐藥，那麼再用第三代TKI就沒有效果。MET抑制劑的開發，將為MET擴增和MET高表達的EGFR TKI耐藥患者提供新的治療選擇。
參考資料：
[2]Merck KGaA, Darmstadt, Germany, AnnouncesFDA Breakthrough Therapy Designation for Investigational Therapy Tepotinib in Patients with Metastatic NSCLC with METex14 Skipping Alterations, Retrieved September 11, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/merck-kgaa-darmstadt-germany-announces-fda-breakthrough-therapy-designation-for-investigational-therapy-tepotinib-in-patients-with-metastatic-nsclc-with-metex14-skipping-alterations-300915825.html