一部剛剛上映的電影戳了廣大中國老百姓的心窩子，這就是《我不是藥神》。「一顆價值十億美金的藥丸」，讓人們再次認識到了天價原研藥和仿製藥的價格鴻溝，但也讓無數的癌症患者看見了曙光。
片中提到的伊馬替尼Imatinib（格列衛，Glivec），是針對慢性粒細胞白血病及胃腸道間質瘤的分子靶向藥物。靶向治療，顧名思義就是在細胞分子水平上針對明確的致癌位點設計的治療藥物，藥物進入體內後特異性選擇致癌位點或針對特定的病變部位，在目標部位蓄積或釋放有效成分，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞，在提高藥效的同時抑制毒副作用，並減少對正常組織、細胞的傷害。2016年5月，通過國家藥品價格談判試點，用於治療肺癌的鹽酸埃克替尼Icotinib（凱美納，Conmana）、吉非替尼Gefitinib（易瑞沙， Iressa）和治療慢性B型肝炎的富馬酸替託福韋二吡呋酯Tenofovir Disoproxil Fumarate（韋瑞德，Viread），均出現「腰斬式」降價。2017年7月，36種藥品被納入國家醫保目錄，其中一半是腫瘤治療藥物，影片中提到的格列衛也是其中之一。其實不止血液病，隨著新藥不斷地研發，越來越多的靶向藥物也逐漸問世。目前針對婦科腫瘤的分子靶向藥物並不在少數，但是相比較治療血液病和肺癌的靶向藥物來說，似乎就沒有那麼「出名」了。
宮頸癌、卵巢癌和子宮內膜癌是婦科最常見的三種惡性腫瘤，現已經有4類分子靶向藥物作為針對婦科腫瘤治療的一線/二線用藥，分別為主要包括抗血管生成藥物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly-(ADP-ribose)polymerase, PARP]抑制劑、免疫抑制劑及表皮生長因子(epithelial growth factor, EGF)受體阻斷劑。
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抗血管生成藥物
血管生成是腫瘤發展和轉移的重要過程，主要是通過血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）激活細胞表面酪氨酸激酶受體（VEGFR1,2,3），產生下遊信號促使血管內皮細胞增殖、遷徙、血管通透性增加，最終形成新的血管。VEGF受體及其配體是腫瘤新血管生成和淋巴管生成的中心介質，VEGF表達上調和VEGF受體2（VEGFR2）表達上調是卵巢癌的獨立預後不良因素。
貝伐珠單抗（bevacizumab）是一種針對VEGF的人源化單克隆抗體，其目的是中和VEGF亞型並通過VEGFR1和VEGFR2直接阻斷信號轉導[1]，是首個被美國食品和藥物管理局(FDA)批准的通過抑制血管生成發揮抗癌作用的新藥。安維汀（Avastin?，貝伐珠單抗注射液）由羅氏(Roche)公司生產，於2004年在美國上市，用於治療多種惡性腫瘤，包括轉移性結直腸癌、轉移性非小細胞肺癌、復發性多發性膠質母細胞瘤和腎細胞癌，主要通過使腫瘤血管退化、使存活血管正常化、持續抑制新生和再生血管生長三個途徑對腫瘤進行控制和治療。
2014年在西班牙馬德裡舉行的歐洲腫瘤內科學會年會上，作為最新摘要接受了使用和不使用貝伐珠單抗治療晚期宮頸癌的III期隨機試驗的最終總生存分析（GOG 240分析）[2]。研究顯示，與單獨化療相比，復發性或持續性宮頸癌患者貝伐珠單抗組的生存期顯著改善（17個月Vs.13.3個月），無進展生存期也有顯著改善（8.2個月Vs. 5.9個月）[3]。該研究的重要性在於它代表了目標藥物首次達到治療的主要終點，改善了婦科癌症患者的生存期。在婦科腫瘤學組（GOG）240公布後，FDA批准貝伐珠單抗可用於治療轉移性宮頸癌[1]。該藥於2010年2月獲得中國食品藥品監督管理局批准，用於轉移性結直腸癌的治療後，於2010年10月在中國上市。然而，貝伐珠單抗中國版說明書中的適應症只有轉移性結直腸癌和晚期、轉移性或復發性非小細胞肺癌，醫保也限晚期轉移性結直腸癌或晚期非鱗狀非小細胞肺癌。這意味著用於婦科腫瘤時患者需要全部自費。
卡博替尼（XL184）是一種小分子激酶抑制劑，對MET和VEGFR2以及其他幾種參與腫瘤病理生理過程的酪氨酸激酶受體都有潛在作用。基於卵巢癌具有高度血管生成的表型，以及卵巢癌細胞中直接MET失調的證據，一項由九種不同腫瘤類型組成的II期隨機停藥試驗（NCT00940225）中，卵巢癌被選為評估卡博替尼療效和安全性的腫瘤類型之一。結果顯示實驗組的PFS為5.9個月，而安慰劑組僅為1.4個月，且鉑敏感患者的中位PFS為6.9個月，結論認為卡博替尼單藥治療復發性卵巢癌患者具有活性[4]。
在卵巢癌中正在探索多種靶向針對VEGF信號通路的藥物，如：舒尼替尼（Sunitinib）、帕唑帕尼（Pazopanib）、拉帕替尼（Lapatinib）、西地布尼（Cadiranib）等。這些藥物均有II期臨床試驗，用於單藥或聯合治療復發性宮頸癌，並且在卵巢癌治療中顯示出較好的療效。可惜的是，目前上述藥物均未成為治療卵巢癌、復發性或轉移性宮頸癌的一/二線治療方案。
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聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制劑(PARP-i)
FDA現已批准三種PARP-i作為乳腺癌和卵巢癌易感基因（BRCA）突變型高級別漿液性卵巢癌的治療藥物，這三種藥物分別是olaparib膠囊（Lynparza™; 阿斯利康），niraparib（Zejula™; Tesaro Inc）和rucaparib（Rubraca™；Clovis Oncology）。歐洲藥品管理局（EMA）已於2014年批准了olaparib用於維持治療，2017年8月，FDA批准olaparib片劑作為鉑類化療後進行維持治療的二線用藥。這三種藥均為聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制劑(PARP-i)。
上皮性卵巢癌（epithelial ovarian carcinoma，EOC）是婦科惡性腫瘤死亡的主要原因，在女性常見惡性腫瘤中排第7位。根據中國癌症統計數據，2015年中國新增卵巢癌病例數約52100例，死亡病例數約22500例[5]。細胞減滅術結合鉑類藥物化療是治療EOC的一線方法，儘管效果很好，但總體而言5年生存率僅為28％[6]。婦科腫瘤學界現在認為上皮性卵巢癌是幾種疾病的總稱，因其具有非常明顯的病因、分子亞組和臨床行為。FDA批准聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制劑(PARP-i)用於在乳腺癌和卵巢癌易感基因（BRCA）突變型的高級別漿液性卵巢癌（HGSOC）中，就是利用該亞群的成功範例。基於這項新概念數十年的研究，這三種藥物的批准上市也具有了裡程碑式的意義。
Olaparib是晚期BRCA1/2突變卵巢癌患者中最廣泛研究的PARP-i，最近被FDA加速批准用於復發和維持治療晚期BRCA1/2突變卵巢癌的患者，並且也得到了歐洲藥品管理局（EMA）監管部門批准。
已經有許多I/II期試驗評估了olaparib在BRCA1/2突變卵巢癌患者中的臨床效果，在BRCA突變型或BRCA野生型、鉑類敏感或不敏感的卵巢癌患者中均能提高患者的客觀應答率（ORR），總體而言，臨床受益率約為46-52％，鉑類敏感患者的ORR可達69%[7]。在I期臨床試驗中，olaparib膠囊最大耐受劑量為400 mg，2次/日，後期阿斯利康研發出olaparib片劑，300 mg，2次/日即可達到良好效果，且耐受性更好[8]。
已有消息稱 olaparib治療BRCA突變型晚期卵巢癌的III期隨機臨床試驗SOLO-1（NCT01844986）取得了積極結果，Lynparza作為一線維持治療的療效顯著，無進展生存期（progression-free survival，PFS）也得到了統計學意義上的顯著改善，且安全性、耐受性於其他臨床試驗一致。同時，一項隨機III期臨床試驗SOLO-3 正在進行中，該試驗評估Olaparib單藥治療與醫師選擇單藥化療治療攜帶種系BRCA1/2突變的患者的鉑敏感性復發性卵巢癌的療效和安全性（NCT02282020）。目前，olaparib在我國尚未有正式中文名稱和商品名，俗稱「奧拉帕尼」，於今年有望獲得我國藥監局的加速審批從而上市。
Rucaparib（舊稱CO-338，AG-014699和PF-01367338; Clovis Oncology）是另一種口服的PARP-i。rucaparib單藥治療於2016年12月19日獲得FDA的加速批准，用於治療有害種系和/或體細胞BRCA突變型相關的晚期卵巢癌的患者。 rucaparib的推薦劑量是600mg（2*300mg，片劑），每天口服兩次。該批准是基於對106名高級別漿液性卵巢癌和BRCA突變型鉑類治療患者（鉑類敏感和耐藥）參與的研究和ARIEL2的綜合療效分析，PFS為10.0個月，臨床受益率約為45％，鉑類敏感患者的ORR為66％，鉑類耐藥患者的ORR為25％[9]。另一項隨機對照雙盲臨床試驗ARIEL3（NCT01968213），在所有三項主要療效分析中，與安慰劑相比rucaparib明顯改善了患者的PFS：BRCA突變型（16.6個月Vs 5.4個月）；同源重組缺陷（homologous recombination deficient, HRD）陽性（13.6個月Vs 5.4個月）；總體意向治療人群（10.8個月Vs 5.4個月）[10]。
2017年10月10日，基於ARIEL3臨床試驗結果，FDA批准了對rucaparib在卵巢癌中的維持治療[11]。Rucaparib除了在BRCA基因突變的鉑敏感復發患者中能明顯改善PFS，在野生型BRCA基因雜合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）比率高的患者中也有很好的療效，目前該藥暫未於我國上市。
在PARP抑制劑系列中，niraparib（Zejula）是該類別中第三種獲得FDA批准用於癌症化療的藥物。olaparib和rucaparib已經被批准用於簡單治療化療有效的患者，而niraparib已成為第一種獲得全球批准用於復發性婦科腫瘤患者維持治療的藥物。
在一項多中心隨機對照雙盲臨床2期試驗中（ENGOT-OV16 / NOVA試驗），niraparib組患者的PFS是安慰劑組患者的近4倍[12]。在沒有BRCA基因突變但有同源重組缺陷（HRD）的患者中，niraparib組的PFS比安慰劑對照組也延長了近4倍（12.9 vs 3.8個月）；在沒有BRCA突變的患者中，niraparib組的PFS是9.3個月，而安慰劑對照組是3.9個月，延長了5.4個月。並且該藥物不受進食時間和其他藥物的影響，每日服用一次，且服用劑量低於olaparib和rucaparib。有研究表明，niraparib可用於對於既往治療有效果的任何種類的卵巢癌，並且不論HRD狀態如何，該藥都可使用。目前該藥暫未於我國上市。
伴隨診斷測試
伴隨診斷測試[13]對於鑑定最佳PARP抑制劑治療的癌症患者至關重要。 Myriad公司的BRACAnalysisCDxTM是唯一經FDA批准的測定olaparib治療合格性的測試。
Rucaparib的伴隨診斷測試（FoundationFocusTMCDxBRC檢測種系和體細胞BRCA1/2 mut的測試）是FDA批准的第一個二代基因測序（NGS），用於評估患者是否可使用rucaparib治療。Niraparib的伴隨診斷測試是myChoice HRDTM測試（Myriad Genetics公司）。BRACAnalysisCDxTM，正如其名稱所解釋的，該診斷測試僅評估樣品的BRCA。由同一公司開發的myChoiceHRDTM，評估超出BRCA部分的雜合性缺失，並且被認為是BRACAnalysisCDxTM的增強版。這是一項基於二代基因測序的分析，用於評估BRCA1/2序列和由LOH形成的基因組瘢痕（HRD評分），端粒等位基因平衡和大規模轉換。
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表皮生長因子(epithelial growth factor, EGF)受體阻斷劑
表皮生長因子受體（EGFR）是上皮細胞的基本信號通路，EGFR抑制劑可阻礙EGFR與配體結合，抑制受體酪氨酸激酶磷酸化，並且抑制腫瘤細胞生長。有分為EGFR的單克隆抗體和EGFR酪氨酸激酶抑制劑，常見藥物有西妥昔單抗（Cetuximab，愛必妥，默克爾）、曲妥珠單抗（Trastuzumab，赫賽汀，羅氏）、吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙，阿斯利康）和埃羅替尼（Erlotinib）等。上述藥物在中國上市的，其適應症均不涵蓋婦科腫瘤。
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總結
雖然抗癌靶向藥物很多，但因為各種原因導致中國病人能用的婦科腫瘤藥物卻是有限的，處於一個尷尬境地。好消息是，李克強總理近日就電影《我不是藥神》引發輿論熱議作出批示，要求有關部門加快落實抗癌藥物降價保供等相關措施。「抗癌藥是救命藥，不能稅降了價不降。」總理說，「必須多措並舉打通中間環節，督促推動抗癌藥加快降價，讓群眾有切實獲得感。」總理明確要求這項工作要進一步「提速」：「對癌症病人來說，時間就是生命！」
內容來源：美柏醫健
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