王紅陽:靶向藥物與免疫治療有局限,腫瘤防控需前移

書展期間，上海科協大講壇首講聚焦「神奇的生物細胞」

全球腫瘤發病率和病死率居高不下，其中亞洲新增的癌症病例以及因癌症致死的人數排在世界的最前列。為什麼現代社會患癌症的人越來越多？對不同種類的癌症，治療效率為何差異那麼大？未來人類能否徹底戰勝癌症？書展首日（12日）的上海科協大講壇再度聚焦「神奇的生物細胞」，中國工程院院士、腫瘤分子生物學與醫學科學家王紅陽從歷史沿襲發展的角度揭開腫瘤細胞的奧秘。「腫瘤何其多，但對腫瘤又知多少？實際上，無論是普通民眾還是科學家對腫瘤的了解都遠遠不夠，目前學術研究的成果也遠沒達到能夠控制腫瘤發病率的水平，但防控與臨床診療的新方法、新技術、新策略正在助力攻克腫瘤。」

中國工程院院士、腫瘤分子生物學與醫學科學家王紅陽

腫瘤的歷史：從古埃及起經歷體液說、細胞說等

去年，首屆世界科技與發展論壇發布的「2019年度人類社會發展十大科學問題」中，就包含四個與健康相關的問題，如能夠對未來人類疾病作出準確而全面的預測嗎，哪些新技術可用於腫瘤的早期診斷和預後監測等。作為人類與之抗爭多年的疾病，即使在科學技術已經取得長足進步的今天，人們也沒有擺脫「談癌色變」的。然而比腫瘤本身最可怕的我們認識上的誤區。

*腫瘤是現代特有的疾病嗎？實為最古老的疾病之一

「腫瘤並不是一個現代的疾病，而是最古老的疾病之一。」王紅陽追溯歷史，古埃及的印和闐是世界第一位醫生，公元前2625年，他在莎草紙上記錄了48種病例，包括了手部骨折，皮膚潰瘍等，每個病例都有簡潔的治療討論。其中第45個病例提到了病人胸部鼓起的腫塊，又硬又涼，沒有粗糙顆粒，沒有液體和分泌物，潛伏在皮膚下蔓延生長。現在推測他講的是乳腺癌，但當時印和闐在「治療」項下只寫了短短一句：沒有治療方法。這是最古老的一個記載。而追溯腫瘤在中國的歷史，可以發現在3500多年前的殷周時代，古人在甲骨文上就已經有關於「瘤」的描述，這是現今發現的中醫記載腫瘤最早的文獻，它的描述是「高突如巖頂，爛深如巖壑」。

《艾德溫?史密斯紙草文稿》被認為是後人根據埃及史上第一位留名的醫師印和闐所留下的資料，現存於紐約醫學院

腫瘤曾有過的很多不同學說，王紅陽進一步介紹，比如最早體液學說。公元前四百年，古希臘醫學家與哲學家希波克拉底從液體與容積理論中獲得靈感，提出了一套完整的疾病體液學說：人體主要由四種被稱為「體液」的液體構成，包括血液、黑膽汁、黃膽汁與粘液。在正常人體中，這四種體液處於理想的平衡狀態。在患病狀態時，某種體液過量會打破體內的平衡，其中黑膽汁是致癌元兇。希波克拉底在治療一位女性患者時發現，除了表現為乳頭血性溢液，該患者乳房還可以觸及質地堅硬的腫物，且病灶周圍的血管呈蔓狀生長，於是他形象地將這種疾病比喻為張牙舞爪的螃蟹。於是「carcinos」(拉丁語）作為癌症的代名詞首次出現在醫學文獻中，它在希臘語中是「螃蟹」的意思。黑膽汁學說影響了1300多年的醫學史，治療上也採用放血，讓體液溢出等。

隨著解剖學的誕生，對腫瘤也有了更深入的認識。19世紀現代顯微鏡的應用開啟了科學研究腫瘤的新時代。1838年，德國病理學家喬納斯·穆勒提出腫瘤是由細胞組成的，1863年，魯道夫·魏爾嘯系統論述了細胞病理學理論，提出「細胞皆源於細胞」，即原正常細胞可以轉化成為惡性細胞。他認為癌症是一種典型的細胞病理性增生，而且不受控制地快速增長。這奠定了現代癌症病理學研究的科學基礎。

「體液學說」認為人體是由四種體液構成的：血液、黏液、黃膽汁和黑膽汁

*為什麼會得腫瘤？病毒、化學物、基因致癌

關於腫瘤的病因，學界也研究了很多年，但對病因的理解到目前為止也不盡相同。王紅陽梳理了腫瘤病因從病毒到化學物再到基因致癌的多種學說。1911年，美國內科醫生弗朗西斯-佩頓·勞斯將長了肉瘤的雞結締組織的無細胞濾液注射於健康的小雞，使其產生了同樣的腫瘤，因此提出「腫瘤可通過病毒從一種個體傳播到另一個體」。這即是最早的病毒致癌學說，1966年獲得諾貝爾醫學獎。目前已被證實B型肝炎病毒（HBV），人乳頭瘤病毒（HPV）和人類皰疹病毒（EBV）這三種病毒與腫瘤發生密切相關。

1915年，日本東京帝國大學的山極勝三郎和市川厚一，首次用煤焦油反覆塗抹免子耳朵，以動物實驗誘發了皮膚癌，從此為化學物質可以導致癌症提供了直接的實驗證據。截至2014年，世界衛生組織國際癌症研究機構(IARC)已經公布了100多種化學、物理和生物致癌劑。基因致癌學說則認為化學、物理因素造成的DNA損傷或者病毒感染引入新的DNA序列才是導致腫瘤發生發展的直接原因。目前已發現200多種原癌基因。「現在證明腫瘤不是一個基因導致那麼簡單，而是多基因的參與，這給我們理解、攻克腫瘤帶來了更多困難。」

至於癌症是如何轉移的，王紅陽提到了1889年英國倫敦皇家醫院的外科醫生史蒂芬·佩吉特提出的「種子與土壤」的假說，即癌細胞通過血液和淋巴轉移播種到哪裡不是隨機的，而是一些特定器官組織能夠提供適合癌細胞生長土壤的結果。如現在所說的乳腺癌很容易轉移到骨頭上，肝癌很容易轉移到肺部，這都是有規律可循的，一定要有特定的適應癌細胞生長的環境它才能留置。

3000年前的骷髏上癌症轉移的痕跡，箭頭展示新骨形成的部位

腫瘤細胞的特徵：異質性、可塑性、動態性等為腫瘤診治帶來挑戰

在與腫瘤細胞鬥智鬥勇的漫漫長路中，人們也逐漸發現了其「生活習慣」。乾性、異質性、可塑性、動態性……王紅陽逐一揭開腫瘤細胞的奧秘。她提及一個最有故事也是最著名的腫瘤細胞「Hela細胞」，它源於1951年的一位31歲的美國黑人婦女海瑞塔?拉克斯的宮頸癌細胞的細胞系。當時，一位外科醫生從她的腫瘤上取下組織樣本，並在實驗室中進行培養，目前已在實驗室培養超過18000代。Hela細胞不同於其他一般的人類細胞，此細胞株不會衰老致死，並可以無限分裂下去。可以說的真正的「不死」細胞。它能夠在體外傳代，因此在醫學界，Hela細胞被廣泛應用於腫瘤研究、生物實驗或者細胞培養，已經成為醫學研究中非常重要的工具。Hela細胞曾被用於調查原子彈爆炸對人體造成的影響，也曾搭載美國和蘇聯的火箭升空，被人們用於研究失重狀態下的細胞增殖。進入21世紀以來，已經有5個基於海拉細胞的研究成果獲得了諾貝爾獎，其中包括「發現HPV」、「發現及開發綠色螢光蛋白質」等。王紅陽將這位黑人婦女稱之「為永生的海拉」，因為她的細胞，將永遠造福於人類。

海拉（Hela）細胞（左），美國作家麗貝卡·思科魯特在《永生的海拉》中記述了這些細胞永生的科學原理

腫瘤細胞具有幹細胞特性，即具有自我更新、增殖和分化的潛能，在腫瘤的發生、發展、復發和轉移中起著重要作用。這種乾性可以讓它一分二、二分四、四分八如此無限、不受控制的生長。同時，腫瘤具有異質性的特點，即同一種腫瘤在不同患者個體間或者同一患者體內不同部位腫瘤細胞間從基因型到表型上存在差異。不同腫瘤細胞表現出免疫特性、生長速度、侵襲能力等表型方面的差異，最終導致對不同抗腫瘤藥物的敏感性不同或放療敏感性的差異。腫瘤異質性的存在往往給腫瘤的個體化治療帶來極大的困難。

很多人會問，是不是肥胖、糖尿病患者更容易得癌症？王紅陽回應，確實會有更高的機率。因為腫瘤細胞和正常細胞是有不一樣的代謝方式，腫瘤細胞代謝領域的開山之作——糖代謝研究表明，正常細胞只有在缺氧狀態下才會使用低效的糖酵解;而癌細胞則與之不同，即使氧氣充足，它也會依賴糖酵解代謝。「其實，不只是腫瘤生成以後才有代謝的改變，而是在起始階段代謝已經參與其中了。最新的科學研究發現。代謝性的疾病和腫瘤之間有非常密切的關係。所以一定要控制很多慢性代謝性的疾病，才能從源頭控制腫瘤的發病率。」

腫瘤具有異質性的特點

腫瘤治療的挑戰：靶向藥物與免疫治療存在局限性

腫瘤細胞的種種特性也讓腫瘤診療面對「預防難、發現晚、治不好」的困境。即使是近年來受到追捧的靶向藥物與免疫治療也存在一定的瓶頸。王紅陽指出，作為癌症重要的治療方式之一，靶向治療可以從基因水平針對突變細胞起作用，相比於傳統的化療來說，其巨大優點體現在「精準性」上：直接靶向腫瘤細胞，因而治療效果顯著且毒副反應少。但是，不可忽視的是，靶向治療也有一個繞不開的弱點就是耐藥，即腫瘤細胞對於藥物作用的耐受性。耐藥一旦發生，藥物的作用就會明顯下降，不但對治療病情無任何好處，還會增加藥物治療的副作用。

2018年的諾貝爾生理學獎和醫學獎授予兩位腫瘤免疫學家，使我們清楚的認識到免疫細胞療法對於癌症的治療取得的革命性的突破。免疫療法的成功令人振奮，FDA陸續批准了CTLA4、PD-1、PD-L1、CAR-T等免疫治療藥物上市，無數患者在它的幹預下取得了顯著療效。但遺憾的是，仍有一部分患者對免疫療法沒有應答，這是由於腫瘤微環境存在免疫抑制機制。腫瘤微環境成分非常複雜，對腫瘤細胞增殖、轉移、耐藥等起到不同促進作用。

臨床試驗表明，只有約20%-40%的患者能從PD-1免疫療法中獲益。同時，也並非任何人、任何腫瘤，都可以採取靶向治療。王紅陽強調，要解決腫瘤的治療問題一定要關注腫瘤的精準診療，比如液體活檢。「我們需要有更多標誌物和更多精細的方法，來幫助我們找到適合這個藥物的人群以及找到綜合治療的辦法。「精準醫學」已帶來一些癌症治療方式的轉變，比如，對於乳腺癌、肺癌、結直腸癌以及黑色素瘤和白血病患者，基因檢測已成為診療、預後判斷不可或缺的一部分。王紅陽表示，腫瘤不是單基因的問題，也不是一個非常簡單的局部的問題。腫瘤治療一定要強調全身性的綜合治療，要用多種技術和策略的聯合應用才能解決。

2018年的諾貝爾生理學獎和醫學獎授予兩位腫瘤免疫學家，美國的詹姆斯·艾利森（左）與日本的庶佑（右）

推進腫瘤早診：重視非可控性炎症等與早期腫瘤相關的現象

《2019中國腫瘤登記年報》顯示，全國每天約1萬人確診癌症，發病率每年增幅約3.9%。腫瘤防控面臨嚴峻挑戰，因此「實施癌症防治行動，推進預防篩查、早診早治和科研攻關，著力緩解民生的痛點」被寫入了2019年政府工作報告。

「美國在1991-2016年間的癌症總死亡率穩步下降，死亡人數逐漸減少，並且肺癌、乳腺癌、結直腸癌的死亡率逐漸下降，特別是前列腺癌的死亡率下降了53%。這主要是由於美國實施嚴格禁菸、普及癌症早期篩查，推動新藥研發等防控措施，如2016年美國癌症篩查指南推薦50歲以上的人群每年進行一次腸鏡篩查。」王紅陽再以日本為例，肝癌預警預測與分型的研究日益受到重視。日本通過1990年代起大力推行高危人群的篩查措施後，肝癌早期診斷率顯著提高，治療效果顯著改善，肝癌5年生率達43%，遠高於歐美國家和包括中國在內的發展中國家的水平。目前我國肝癌基礎研究的水平位於國際並行和部分領先地位，但真正能用於臨床肝癌早期診斷和治療的新產品和新技術還不多。

在王紅陽看來，將絕大多數精力投入在晚期、終末期腫瘤上的策略難以力挽狂瀾，而與早期腫瘤相關的現象，則應被重視起來。一個重要的線索便是非可控性的炎症。普通的炎症，抗菌、抗炎就可以痊癒，而一部分用各種辦法都難以控制的非可控性炎症，則和腫瘤的發生、發展有密切關係。「以肝癌為例，當時已經有科學家觀察到B肝、C肝與肝癌存在一些關聯，但哪些肝炎是癌前病變又如何轉癌並不明確。」為此，王紅陽團隊啟動了國際上最大規模的多中心高危人群系列研究，提出高危人群的肝臟炎-癌轉化的預警方案，開展全國性的肝癌早篩，把研究和監測的重點提高到還沒有被診斷的易感人群上。

2018年，全國多中心、前瞻性萬人隊列肝癌極早期預警標誌物篩查項目正式啟動

人類認知探索外部世界從未知到已知，從陌生到熟悉，然後逐漸試著去改造，甚至在一定範圍內掌控外界環境。與之對應的是，人類認知內部世界也是如此過程，從基因、細胞、組織器官等試圖去理解他們正常的狀態是怎樣的，出現異常時又該如何糾正。雖然目前距癌症「可控」還有很長的距離，但精準醫學在未來有望解決腫瘤異質性難題，這是醫學科技發展的方向和臨床逐步接近的理想目標。「認知」引路，未來可期。

作者：袁琭璐

編輯：袁琭璐

責任編輯：李念

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