一文讀懂:腫瘤分子靶向治療的機制

2020-12-06 騰訊網

隨著腫瘤分子生物學的快速發展，腫瘤分子靶向治療已經應用於臨床，在腫瘤內科治療中的重要性越來越受到認可。但靶向治療目前仍然處於起步階段，其臨床應用仍然需要不斷地探索和總結，深入了解腫瘤的靶向治療分子機制有助於加深靶向治療的認知並幫助臨床的決策和治療。

作者：Sam Jam / Riza Eraw，中山大學中山醫學院腫瘤研究中心

本文為作者授權醫脈通發布，未經授權請勿轉載。

靶向治療含義

腫瘤分子靶向治療是以腫瘤細胞的標誌性分子為靶點，幹預細胞發生癌變的環節，如通過抑制腫瘤細胞增殖、幹擾細胞周期、誘導腫瘤細胞分化、抑制腫瘤細胞轉移、誘導腫瘤細胞凋亡及抑制腫瘤血管生成等途徑達到治療腫瘤的目的。其作用主要是針對腫瘤細胞，而對正常細胞的影響小。腫瘤的生長因子受體、信號轉導分子、細胞周期蛋白、細胞凋亡調節因子、蛋白水解酶、血管內皮生長因子等都可以作為腫瘤治療的分子靶點。

靶向治療的分類

01）

針對腫瘤細胞本身的治療

針對細胞膜上生長因子受體和細胞膜分化抗原的靶向治療

此類靶向治療藥物多數為單克隆抗體，單克隆抗體與生長因子受體或抗原的特異性結合，通過阻斷細胞增殖信號，誘導腫瘤免疫應答，產生抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）和補體介導的細胞毒作用（complement dependent cytotoxicity，CDC），達到殺傷腫瘤細胞的目的。根據作用的靶分子不同，單克隆抗體還可以分為作用於細胞生長因子受體的單克隆抗體和作用於細胞膜分化抗原的單克隆抗體兩類，如EGFR\VEGFR\IGFR。

針對細胞膜分化抗原的單克隆抗體

細胞膜分化抗原是指在細胞分化、成熟和活化過程中出現的細胞表面標記，通常以分化抗原簇（cluster of differentiation，CD）來代表。單克隆抗體與白細胞分化抗原結合後，通過ADCC和CDC效應殺傷腫瘤細胞。一些分化抗原單克隆抗體與化學藥物、放射性核素共同構成單克隆抗體偶聯物，使殺傷腫瘤細胞的活性物質特異性地作用於腫瘤細胞。目前臨床應用的分化抗原單克隆抗體包括：利妥昔單抗（rituximab）、阿倫單抗（alemtuzumab）、替伊莫單抗（ibritumomab tiuxetan）和託西莫單抗（tositumomab）等。

02

針對細胞內信號轉導分子的靶向治療

細胞信號轉導指胞膜或胞內受體接受信息分子的刺激，經細胞內信號轉導系統轉換，從而影響細胞生物學行為的過程。在腫瘤細胞中，生長因子或受體發生基因突變或過表達，導致受體的過度激活，活化細胞內激酶，進而激活下遊信號途徑，促進腫瘤生長。酪氨酸激酶及其下遊信號轉導通路中的關鍵分子是目前的研究重點。目前此類要通路代表藥物有：

03

針對細胞周期蛋白的靶向治療

細胞周期調控是一個非常複雜和精細的調節過程，它與細胞的分化、生長和死亡有著緊密的關係。周期素依賴性激酶/周期素（CDK/cyclin）是細胞周期調控網絡的核心，主導周期的啟動、進行和結束。Aurora激酶為細胞有絲分裂的重要調節激酶，以CDK/cyclin和Aurora激酶為靶點的靶向治療是目前的研究重點。

04

針對細胞凋亡調節因子的靶向治療

細胞凋亡是細胞在一定的生理或病理條件下，遵循自身程序，由基因控制的細胞自主性死亡方式。凋亡促進基因包括：P53基因、MYC基因、TRAIL基因等；凋亡抑制基因包括：BCL-2基因、IAP家族、COX-2基因等。以細胞凋亡相關調控基因為靶點，誘導腫瘤細胞凋亡，是目前腫瘤分子靶向治療的重要研究方向。如馬帕木單抗（mapatumumab）是抗TRAIL受體1蛋白的單克隆抗體，可誘導表達TRAL受體1蛋白的腫瘤細胞發生凋亡。

05

針對細胞表觀遺傳學的靶向治療

腫瘤細胞還常常存在表觀遺傳學異常，包括DNA異常甲基化、組蛋白去乙醯化異常及其所致的染色質結構異常。異常的表觀遺傳學可影響許多基因轉錄，包括與細胞生長、分化、凋亡、轉化和腫瘤發生、發展有關的基因。DNA甲基化在DNA修復、基因穩定、分化及基因抑制方面起著重要的作用。在某些致癌因素作用下，細胞內甲基轉移酶過度表達，使抑癌基因超甲基化，導致腫瘤發生。甲基轉移酶抑制劑可以使抑癌基因的功能得到恢復，即去甲基化，從而達到治療腫瘤的目的。例如地西他濱（decitabine）即是一種DNA去甲基化藥物。

06

針對腫瘤生長微環境的治療

抗VEGF藥物：在眾多血管生成因子中，VEGF作用最強，在血管生成過程中發揮著至關重要的調控作用，VEGF和VEGFR在腫瘤細胞及腫瘤血管內皮中均呈高表達，是抗腫瘤血管生成最為理想的靶點。貝伐珠單抗（bevacizumab）是人源化的抗VEGF單克隆抗體，用於結直腸癌、乳腺癌和非小細胞肺癌的治療。舒尼替尼（sunitinib）能與磷酸化的VEGFR酪氨酸殘基結合從而抑制信號轉導，它既能直接抑制腫瘤細胞增殖，又可抑制腫瘤血管生成。

抑制細胞外基質降解的藥物：基質金屬蛋白酶（MMP）能降解細胞外基質，使內皮細胞進入腫瘤間質，從而促進腫瘤細胞的遷徙及腫瘤血管的形成。天然和人工合成的基質金屬蛋白酶抑制劑（matrix metaloproteinase inhibitor，MMPI）能阻斷MMP降解細胞外基質成分，從而抑制腫瘤的轉移和新生血管的生成。目前已有多種人工合成的基質金屬蛋白酶抑制劑（MMPI），如巴馬司他（batimastat）、坦諾司他（tanomastat）、馬馬司他（marimastat）、普馬司他（prinomastat）等。

直接抑制內皮細胞的藥物：新生血管主要由內皮細胞、周細胞和基底膜構成，內皮細胞的激活、遷移和增殖是血管生成的關鍵步驟。內皮抑素是膠原Ⅷ的C末端非膠原區結構域的184個胺基酸片段，可抑制血管內皮細胞的增生，從而抑制血管生成。2005年重組人血管內皮抑素已完成相關臨床試驗，並被批准為抗腫瘤新藥在國內上市。

分子靶向要臨床應用策略

單獨應用：如吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼治療敏感突變的晚期非小細胞肺癌總有效率超過70%，遠遠優於傳統化療。伊馬替尼治療慢性粒細胞白血病慢性期患者的完全血液學緩解率超過90%。

聯合應用：與化療聯合 與放療聯合 分子靶向藥物的聯合

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