何為免疫治療?
免疫治療是通過增強機體的免息反應或利用各種方法刺激免疫系統反應來抵抗腫瘤細胞。也是近幾年才被發現,明確有效針對腫瘤治療手段。
何為免疫細胞?
人體免疫系統中負責監督和殺死腫瘤細胞的主要細胞亞群包括:「殺傷性T細胞」「NK細胞」,當腫瘤細胞在人體內無序分化並不受控制的增殖,而殺傷細胞活性減弱,不能有效清除腫瘤細胞,重大疾病就發生了。
為什麼免疫系統不能扼殺癌細胞了?
腫瘤細胞十分狡猾,如果說免疫系統有100中殺死腫瘤細胞的方法,腫瘤細胞就會有101中逃避識別或攻擊方法,可謂上有政策下有對策。也就是免疫逃避。
免疫治療工作原理
免疫細胞表面表達 PD-1 蛋白, 腫瘤細胞則會表達一個免疫球蛋白樣的分子 PD-L1。這兩個分子相互結合後, 產生的信號被免疫細胞接收, 使免疫細胞的活性降低, 從而使得癌細胞逃過免疫細胞的追捕。因此, 調動體內免疫系統來殺傷腫瘤細胞是腫瘤治療的新手段, 其機制是活化包括 T 細胞和 NK 細胞在內的殺傷性淋巴細胞, 靶向清除腫瘤細胞, 激活患者體內抗腫瘤免疫系統的應答。腫瘤免疫治療能明顯減少毒副作用, 顯著提高治療效率, 在替代放化療藥物上具備明顯優勢, 將為治癒腫瘤提供新手段。
常見的免疫檢查點
PD-1
是一種主要表達於活化的 CD4+T 細胞、CD8+T 細胞、B 細胞、NK 細胞 單核細胞和樹突狀細胞等免疫細胞中的跨膜蛋白, 主要功能是促進 T 細胞的成熟。正常情況下,PD-1 通過調節外周組織中 T 細胞的分化方向進而調控機體對外來或自身抗原的免疫應答反應, 防止免疫過激的發生。
B7-H1
同時也被稱為 PD-L1,是一個對免疫系統起負作用的蛋白。主要表達於抗原遞呈細胞、B 細胞、T 細胞、上皮細胞、肌細胞、內皮細胞和腫瘤細胞中, 並參與腫瘤相關的免疫應答反應。
PD-L1 在人的正常組織中表達量很低, 但是在肺癌、結直腸癌、卵巢癌等癌症中表達量非常高。因為其主要在腫瘤細胞中表達,所以將 PD-L1 抗體用於殺死腫瘤細胞的免疫治療方法具有光明的前景。
CTLA-4
是 T 細胞上的一種跨膜受體,CTLA-4 與 B7 分子結合後誘導 T 細胞無反應性, 參與免疫反應的負調節。1996 年,JamesP. Allison 課題組證明使用 CTLA-4 抗體可以增強免疫功能,從而抑制腫瘤的發生發展。
介紹完與抑制免疫功能相關的免疫檢查點後,再來介紹一下與之結合後可以阻斷其發揮免疫抑制作用從而活化重啟免疫系統的免疫檢查點抑制劑。
Nivolumab
是一種完全人源化的單克隆抗體,通過阻斷 PD-1 與其配體 PD-L1 或 PD - L2 的結合, 逆轉腫瘤免疫逃逸的狀態, 恢復 T 細胞殺傷腫瘤的活性, 達到抑制腫瘤生長的目的。Nivolumab 是最早進入Ⅰ期臨床試驗的抗 PD -1 的抗體藥物,目前應用較為廣泛,在多種惡性腫瘤的治療中也已顯示較好的治療效果。
Pembrolizumab
是美國 FDA 批准用於治療晚期黑色素瘤的藥物之一,這是一種抑制 PD-1 的人源化單克隆抗體, 與 PD-1 有著高親和力, 幾乎去除了免疫原性和毒副作用。
CTLA-4 抑制劑 Ipilimumab
是一種抗 CTLA-4 的全人源單克隆抗體, 首先被用於黑色素瘤治療, 由於其具有較好的療效, 已於 2011 年 3 月被 FDA 批准用於治療晚期黑色素瘤。但由於單獨使用 Ipilimuma 的療效有限, 現在多使用 Ipilimumab 聯合其他治療方案。