腫瘤的免疫治療研究

　　近年來，許多醫院相繼開展免疫細胞治療腫瘤的臨床研究與應用，療效被過度宣傳，反映了腫瘤免疫細胞治療的臨床研究與應用亟待規範。「魏則西事件」的發生是免疫細胞治療腫瘤領域一個典型案例，國家衛生和計劃生育委會加強了對免疫細胞治療臨床研究的管理。針對腫瘤免疫治療的臨床療效、適應症和安全性等大家關心問題，《科學通報》就腫瘤免疫治療的過去、現狀及存在的問題以及未來的發展趨勢，對話中國科學院院士王福生。

　　惡性腫瘤是導致人類死亡的重要原因之一。2015年我國約有429萬癌症新發病例，另有280萬人因癌症去世，相當於每天有約7700人死於癌症。受經濟快速增長、生活方式的改變、自然環境的破壞、環境汙染以及人口老齡化等因素的影響，惡性腫瘤的發病率呈現大幅度增加的趨勢。

　　腫瘤發生是體細胞基因突變的結果，正常機體每天都有許多細胞可能發生突變，但並不一定會導致腫瘤。根據「腫瘤免疫編輯」學說，免疫系統與腫瘤的相互關係可以分為三個不同的階段，即「清除」(elimination)、「平衡」(equilibration)和「逃逸」(escape)階段。清除階段是指機體免疫系統(包括天然免疫系統和特異性免疫系統)識別、殺傷腫瘤細胞的階段，在此階段由於新生的腫瘤大多具有較強的抗原性和免疫原性，容易被免疫系統識別並清除;平衡階段是指經過清除期後殘留的腫瘤細胞與機體免疫系統之間處於平衡狀態的階段， 這種帶瘤生存狀態可以維持幾年、十幾年甚至終身都不發生變化;而逃逸階段指腫瘤細胞通過多種機制逃逸免疫系統的識別和攻擊，並且大量增殖、進行性生長的階段。腫瘤逃逸的機制很複雜，參與的因素可能有免疫細胞、腫瘤細胞、腫瘤微環境等多種因素。因此，改善人體免疫系統、調節免疫微環境是治療或預防腫瘤發生發展的重要手段。

　　腫瘤免疫治療

　　王福生指出，早在100多年前免疫學創建之初科學家們就提出了利用機體自身免疫功能去攻擊腫瘤細胞消滅腫瘤的設想。20世紀50年代， Macfarlane Burnet和Lewis Thomas提出了「免疫監視」理論，認為機體中經常產生的突變的腫瘤細胞可被免疫系統所識別而清除，這為腫瘤免疫治療奠定了理論基礎。

　　真正成功將免疫細胞應用於臨床治療惡性腫瘤是20世紀80年代，美國國立癌症研究院Steven Rosenberg於1985年首次應用IL-2誘導的LAK細胞成功治療黑色素瘤，該研究為腫瘤免疫治療帶來一線曙光，極大地激發了人們開展腫瘤免疫細胞治療技術的熱情。20世紀90年代，我國也有開展LAK細胞治療腫瘤的臨床研究，但由於療效不顯著而逐漸退出臨床研究。1991 年，史丹福大學IngoSchmidt-Wolf 發表的研究報告稱一種通過多種細胞因子誘導產生的免疫細胞，即細胞因子誘導的殺傷細胞(簡稱CIK細胞)具有較強抗腫瘤效應。此後，CIK細胞治療腫瘤的臨床研究在我國廣泛開展。自2002年開始NK細胞、DC細胞、DC-CIK細胞、γδT細胞、TIL細胞等各種免疫細胞治療也慢慢興起。2010年美國FDA批准Provenge(DC疫苗)治療晚期前列腺癌，這是人類歷史上首次批准自體免疫細胞用於治療惡性腫瘤，Science雜誌發表評論文章稱這是「向癌症進軍40年」的裡程碑性成果。在我國，免疫細胞特別是CIK/DC-CIK細胞治療在各地眾多醫院開展了臨床研究，但尚缺乏大樣本臨床數據證實其療效。隨著人們對腫瘤免疫機制的深入了解，以及腫瘤學、基因組學、蛋白質組學、免疫學、生物化學、基因修飾和編輯技術的發展，腫瘤免疫治療技術得到了快速發展。

　　2011年，來自加拿大、美國和法國的三名科學家因在免疫系統研究領域的貢獻榮獲諾貝爾生理學或醫學獎，更是將免疫治療推上了發展快車道。近年來以CAR-T/TCR-T細胞以及免疫檢查點單抗治療(anti-PD-1/PD-L1單抗、anti-CTLA4單抗)等為代表的免疫治療新技術正在逐步興起。2011年，第一支用於免疫檢查點抑制的單抗(anti-CTLA-4單抗，Ipilimumab)被美國FDA批准用於晚期黑色素瘤的二線治療，標誌著腫瘤免疫治療進入了新時代。目前已有多個免疫檢查點抑制的藥物被美國FDA批准應用於臨床。針對腫瘤特異抗原的CAR-T細胞在治療血液系統惡性腫瘤中取得了明顯療效。但無論採用何種方式，免疫治療的最終落腳點均為特定類型的免疫細胞，因而免疫細胞是免疫治療的關鍵，免疫細胞治療是最直接的免疫治療方式。由於對一些腫瘤的療效明顯，腫瘤免疫治療於2013年被Science雜誌評為年度十大科技突破之首。

　　腫瘤免疫治療的效果和安全性

　　「魏則西事件」的發生是免疫細胞治療腫瘤領域一個典型案例，國家衛生和計劃生育委員會開始加強了對免疫細胞治療臨床研究的管理。王福生指出：「在加強監管的同時，我們也應當理性看待免疫細胞治療腫瘤的效果」。他介紹說：「腫瘤免疫治療已被認為是繼手術及放、化療後一種腫瘤新的治療模式，也是當前國際上治療腫瘤等疾病基礎和臨床研究的熱點」。他強調：「我們要尊重科學，既不把免疫細胞治療神化，也不全盤否定它的治療效果，要用臨床數據說話」。在美國國家醫學圖書館PubMed網站上，可以檢索到很多關於CIK細胞免疫治療臨床探究的報導，2015年韓國學者在《胃腸病學》雜誌上報導了CIK細胞結合手術、射頻等治療，能明顯提高肝癌患者的生存率，說明肝癌手術等常規治療聯合CIK免疫細胞治療，能夠使患者受益。之前日本、義大利、美國和國內等學者也相繼報導應用CIK細胞治療安全性好，對某些腫瘤有一定的療效。王福生進一步強調： 「雖然免疫細胞治療腫瘤取得一定進展，但免疫細胞治療技術本身也需要進一步完善，相應的臨床適應症還需要進一步明確，臨床治療方案尚需通過臨床研究進一步優化，特別是要進一步探討個體化的治療方案，重視與傳統腫瘤治療方法的聯合應用，要建立免疫細胞治療的安全性和有效性的評價體系，同時推進基礎及相關機制研究」。他同時指出： 「在看到治療效果的同時，也要注意腫瘤免疫治療可能引起的副作用和安全性問題，如CAR-T治療存在脫靶效應、細胞因子釋放綜合症和腫瘤溶解症候群等，PD-1抗體和CTLA4抗體的聯合使用容易造成自身免疫過度攻擊等」。

　　腫瘤免疫治療的適應症

　　王福生說：「目前腫瘤免疫細胞治療尚處於臨床研究或臨床應用的早期階段，選擇免疫治療要基於個體化治療策略，根據患者腫瘤的種類、病程、免疫治療可能的效果和風險、患者的自身狀況和意願等進行綜合考慮，並選擇合適治療方案，如anti-PD-1/PD-L1單抗治療的對象最好選擇腫瘤細胞表面高表達PD-L1的患者;安全性好但療效有限的非特異免疫療法適合早中期腫瘤手術後降低復發率的治療，對於基於緩解臨床症狀、改善生活質量、延長生命目的的晚期腫瘤患者也可考慮使用增強患者非特異免疫療法;晚期癌症患者還可考慮採用如CAR-T/TCR-T等基因修飾特異性免疫細胞療法等。總之， 腫瘤免疫治療方案的選擇要綜合考慮各方面的因素，同時一定要遵循知情同意、符合倫理的原則」。

　　腫瘤免疫治療的現狀及應用前景

　　腫瘤免疫治療的技術或策略涉及到多個學科，包括腫瘤學、免疫學、分子生物學、遺傳學、生物化學、生理學和臨床診治等多個學科。為此，王福生強調：「免疫治療也需要多學科、臨床多方面的合作，才能在免疫治療的道路上走得更遠，更能切實解決臨床問題」。在談到腫瘤免疫細胞治療目前存在的問題以及在國家政策方面需解決的問題時，王福生認為：「腫瘤免疫治療還處於發展的初級階段，有著廣闊的應用前景。但就目前腫瘤免疫細胞治療存在的問題，一方面臨床從業人員要遵守規範，另一方面監管部門要盡監管責任，特別是要規範臨床研究和應用行為。從事免疫治療的單位需要有一定的準入門檻，如實施單位應該具備三級甲等醫院的資質、有相應的臨床技術隊伍、有細胞治療製備和質控的專業人才，有從事免疫細胞治療工作的平臺，還要有科學規範的臨床研究方案，同時還要遵循知情同意和符合倫理的原則」。在國家層面，最好成立免疫細胞治療專家委員會，一方面可以發揮指導和把關作用，同時也可以協助行政職能部門進行監督和管理等。此外，我國還應借鑑國際管理和評價模式，建立從臨床研究向臨床應用轉化的規範化運行機制，完善現有的免疫細胞治療臨床研究相應的技術標準和行業規範，以保障腫瘤免疫細胞治療學科健康地發展。

　　總之，近年來免疫治療在國際上呈快速發展趨勢，同時在我國也產生了許多亟待解決的問題，治療的適應症、療效、安全性尚需進一步研究，臨床研究和應用應該符合規範，還需要進一步加強創建具有我國自主智慧財產權的新型免疫治療技術等。因此，我們要加強相關基礎研究，進一步闡明免疫系統和腫瘤細胞之間的關係，為腫瘤免疫治療的臨床應用和研發新型免疫治療方法奠定基礎，同時應加強規範化管理和監督，實現我國在免疫治療的臨床領域保持健康穩步地向前發展。

　　王福生，中國科學院院士，傳染病學和肝病學專家。解放軍第三O二醫院感染病診療與研究中心主任，解放軍傳染病研究所所長，全軍愛滋病和病毒性肝炎防治重點實驗室主任，國家「973」項目首席科學家，國家傑出青年科學基金獲得者。現任中華醫學會理事，中國免疫學會常務委員、感染免疫分會主任委員，北京市免疫學會副理事長，國家幹細胞治療專家委員會專家組成員，全軍傳染病學專業委員會主任委員，北京肝病學會候任主任委員。主要從事病毒性肝炎、愛滋病和疑難危重肝病等的臨床診治工作，並結合臨床難題開展研究。

文/施明 謝雲波

本文來自《科學通報》