抗4-1BB抗體在腫瘤免疫治療中的研究進展

前言

腫瘤免疫治療是通過人體免疫系統恢復或增強對腫瘤的自然防禦的一種治療方法。這種治療通常針對癌細胞表面的特定生物分子，如腫瘤相關抗原（TAAs）。抗腫瘤活性是通過將宿主免疫系統導向TAAs來實現的，從而建立或誘導針對癌細胞的適應性免疫反應。在過去的幾十年裡，利用單克隆抗體（Mab）治療癌症取得了巨大的成功，其中許多已經被批准用於癌症治療或臨床試驗。

4-1BB（CD137/TNFRSF9）於1989年被鑑定為一種誘導基因，在抗原啟動的T細胞上表達，而在靜止的T細胞上不表達。此外，已知其在樹突狀細胞（DC）、自然殺傷細胞（NKs）、活化的CD4+和CD8+T淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、自然殺傷T細胞（NKT）和肥大細胞中表達，但骨髓源性抑制細胞（MDSCs）在其表面不表達該分子。抗4-1BB抗體具有激活細胞毒性T細胞和增加γ幹擾素（IFN-γ）生成的能力，在抗癌方面顯示出巨大的潛力。

4-1BB的分子特性

腫瘤壞死因子受體超家族（TNFRSF）是一個由29個成員組成的蛋白質超家族，在人類免疫系統中發揮著重要作用。這個分子家族分為兩類：死亡受體（8個成員）和激活受體。它們都含有一個細胞內信號通路激活域和一個細胞外受體位點。這些受體位點可通過與腫瘤壞死因子超家族（TNFSF）的相應配體結合來激活。已有研究表明，TNFSF-TNFRSF的配體受體（如CD40-CD40L、CD27-CD70或OX40-OX40L）信號通路可以調節體內許多重要的過程，如細胞的發育和死亡，細胞因子和趨化因子的誘導。越來越多的證據表明，TNFRSF和TNFSF成員參與了包括癌症在內的多種疾病的炎症和病理學。因此，針對TNFSF和TNFRSF配體-受體相互作用的免疫治療技術在癌症治療中具有很高的潛力。

在免疫治療中，有效的免疫反應需要兩種生物信號來充分激活T細胞和其他免疫細胞。第一種信號即抗原特異性信號，是由淋巴細胞受體與抗原呈遞細胞（APCs）上主要組織相容性複合體（MHC）分子結合的特異性肽相互作用而產生的。第二種是非抗原特異性的共刺激信號。這種類型的信號是通過T細胞和APCs上表達的共刺激分子之間的相互作用提供的。4-1BB是一種共刺激分子，屬於TNFRSF。它是在80年代末進行T細胞因子篩選時，對小鼠輔助T細胞和細胞毒性T細胞用刀豆球蛋白A刺激發現的。人4-1BBL於1994年首次通過直接表達克隆從活化的CD4+T淋巴細胞群中分離出來。4-1BBL主要在樹突狀細胞、B細胞或巨噬細胞上表達。

在小鼠中，4-1BB/4-1BBL激活導致TNFR因子（TRAF1和TRAF2）的募集，從而導致活化B細胞的NF-κB、JNK/SAPK和p38 MAPK通路的激活。這會產生共刺激信號來誘導CD4+和CD8+T淋巴細胞的活性，其中對CD8+T細胞的增殖更有利。通過p38 MAPK激活CD4+T淋巴細胞對於輔助性T細胞（Th）1和2的發育以及Th1效應細胞的調節也是必不可少的。試驗證明，4-1BB的激動劑單克隆抗體可向CD8+T淋巴細胞提供長期存活信號，從而抑制活化誘導的細胞死亡（AICD）。4-1BB/4-1BBL通路也影響免疫系統中的非T細胞，包括通過放大單核細胞介導的恆定自然殺傷T細胞（iNKT)的增殖來控制單核細胞數量。4-1BB和/或4-1BBL激動劑可刺激脂肪細胞和巨噬細胞產生多種炎症細胞因子，如IL-6、TNF-α和MCP-1。B細胞上4-1BB交聯產生共刺激信號，激活並誘導B細胞增殖。

 4-1BB激動劑抗體在動物模型中的抗腫瘤作用

抗4-1BB激動劑單抗已被證明在幾種癌症模型中誘導和提高抗癌免疫能力。這種抗體抑制腫瘤的機制是它對調節機體對癌細胞免疫反應的關鍵免疫細胞的作用。抗4-1BB抗體刺激並激活效應T淋巴細胞（例如，刺激CD8+ T淋巴細胞產生INFγ）、NKT和APCs（例如巨噬細胞）選擇性地殺死癌細胞。在抗4-1BB單抗的刺激下，腫瘤抗原特異性記憶T細胞的數量和活性也增加，從而延長了對癌細胞的免疫反應。包括4-1BB在內的幾種TNF受體主要作為T細胞活化的共刺激因子發揮作用。此外，共刺激4-1BB可通過調節細胞周期蛋白和細胞周期蛋白依賴激酶激活Akt促進細胞周期。然而，這種抗體對NK細胞的作用仍然存在爭議：這種抗體激活小鼠NK細胞，而對於人類NK細胞即可以激活也可以抑制，取決於條件和模型。另一方面，這種抗體抑制免疫抑制細胞的增殖和活性，如MDSCs和調節性T細胞。另據報導，抗4-1BB抗體可阻斷IL-9的產生以抑制T調節細胞。

抗4-1BB抗體對腫瘤免疫的影響是通過4-1BB受體對腫瘤微環境中的免疫細胞、癌細胞和其他細胞的共刺激。因此，需要在靶細胞和宿主細胞上表達4-1BB，而對腫瘤細胞或宿主細胞（抗原特異性記憶T細胞和來自造血和非造血來源的細胞）的4-1BB基因敲除可消除該抗體的抗腫瘤作用。腫瘤相關內皮細胞表面4-1BB的特異性存在增加了活化T細胞向惡性組織的遷移。此外，抗4-1BB單抗誘導的淋巴瘤排斥反應需要穿孔素顆粒酶和FAS-L機制的細胞溶解協同作用。

激動劑抗4-1BB抗體增強抗腫瘤免疫，保護小鼠免受肝癌侵襲。這種結果是由於這種抗體對細胞毒性T細胞、NK細胞和巨噬細胞的激活作用。此外，該抗體還會限制抑制抗腫瘤免疫的細胞（如MDSC和調節性T淋巴細胞）的浸潤。在小鼠惡性黑色素瘤模型中，抗4-1BB抗體通過擴增抗原特異性記憶T淋巴細胞來防止原發性腫瘤切除後癌症的復發和轉移。在小鼠中，抗4-1BB單抗可有效預防淋巴瘤，如誘導腫瘤大小縮小和生存率增加，因為它增強NKs和CD8+淋巴細胞的功能，而抑制調節性T細胞。值得注意的是，這種抗體模擬的抗淋巴瘤免疫是持久的。抗4-1BB單克隆抗體的這些抗腫瘤活性也在小鼠肺癌（M109）和乳腺癌（EMT6）模型中觀察到。用抗4-1BB抗體（BMS-469492）治療可以適度地使M109腫瘤的生長減慢，但可以顯著地阻止EMT6腫瘤的發展，尤其是在聯合放療的情況下。

 4-1BB激動劑抗體的單藥治療

4-1BB抗體在動物體內預防癌症的效果促進了臨床的開發。在一項臨床前研究中，一種與4-1BB胞外域結合的人IgG2，即PF-05082566，可以有效地防止異種移植人類癌症模型的進展。這種抗4-1BB抗體激活NF-κB，誘導人和猴白細胞產生下遊細胞因子，並促進猴CD8+T細胞增殖。抗4-1BB單抗已被考慮用於晚期癌症患者的臨床試驗，但由於4-1BB受體上抗4-1BB抗體結合位點的物種間差異，其抗癌能力應該是多變的。具體地說，它的結合作用僅限於富含半胱氨酸結構域（CRD），並且在小鼠和人之間存在差異。小鼠4-1BBL主要與CRDII結合，人4-1BBL主要與CRDIII結合。簡言之，人和小鼠的4-1BB CRD有四個CRD（CRDI，II，III和IV）。CRDI和CRDIV區都只含有4種半胱氨酸，不能形成典型的CRD結構，而CRDII和CRDII都含有6種半胱氨酸，可以形成典型的CRD結構。

目前，針對兩種抗4-1BB單克隆抗體，即urelumab（BMS-663513）和utomilumab（PF-05082566）正在進行兩項臨床試驗。它們是分別由百時美施貴寶和輝瑞公司開發。在一項臨床前研究中，Urelumab顯示了一種很有前途的癌症治療潛力。然而，抗體的肝臟毒性在隨後不久出現，這導致了2008年12月至2012年2月期間，urelumab開發計劃被擱置。這種毒性主要是由於腫瘤和基質細胞分泌的S100A4蛋白所致。最近的研究表明，每3周每名患者注射8毫克或0.1毫克/千克的抗體是安全的。

與urelumab相比，utomilumab在27名癌症患者隊列中沒有觀察到劑量限制性毒性（DLT）或肝酶升高。最近，utomilumab治療55例晚期癌症患者的I期試驗結果出來了。試驗數據支持了utomilumab耐受性良好的安全性，每4周在10mg/kg的劑量水平下未觀察到DLT。除此之外，大多數患者出現1級或2級以下的不良事件。實體瘤患者總客觀響應率為3.8%，最佳總有效率為24.5%，其中完全緩解1例。在臨床環境下，urelumab或utomilumab的毒性差異的機制已經比較清楚，這可能是由於它們的激動劑活性或4-1BB結合特性的機制差異所致。utomilumab和urelumab結合受體結構的比較表明，單抗在表位和相對取向上具有明顯不同的結合位點。utomilumab沿著4-1BB側結合，在CRD III和IV的交界處接觸。相比之下，urelumab結合在CRD I上4-1BB受體的N端。使用劑量減少的Ureumab單藥治療的臨床療效結果基本無效，並且在耐受劑量下，Urelumab的臨床活性有限。雖然有報導稱，utomilumab具有更好的安全性，但相對於urelumab，它是一種藥效較弱的4-1BB激動劑。由於其較好的安全性，與urelumab相比，utomilumab是聯合治療的首選單抗。

在血液腫瘤中，抗4-1BB抗體的單一免疫治療在某些模型中可以調節血液惡性腫瘤。在多發性骨髓瘤小鼠模型中，與對照組相比，該抗體可挽救治療組40-50%的小鼠。抗4-1BB單抗還抑制了50%實驗動物的急性髓系白血病（AML）的生長。抗4-1BB單克隆抗體的這些抗血液腫瘤的結果是由於CD8+ T細胞和IFN-γ的增加。

 4-1BB抗體與其它抗體的聯合治療

在幾種癌症模型中，抗4-1BB受體的特異性抗體與其他抗體在抑制腫瘤方面具有協同作用。在這些聯合療法中，抗體相互支持，以實現相對於單一治療對癌症的更高的免疫反應。

調節性T淋巴細胞、吲哚胺-2,3-雙加氧酶（IDO）+DCs或T細胞以及粘蛋白結構域3（TIM-3）等調節性屏障可抑制免疫系統對致癌抗原的免疫反應。這就解釋了為什麼在抗4-1BB單克隆抗體試驗中，監管屏障的缺失成為提高對癌症的免疫反應的目標。抗4-1BB單抗與西妥昔單抗（Cetuximab）聯合用藥可增強西妥昔單抗的抗腫瘤作用。西妥昔單抗上調患者NK細胞4-1BB的表達，這種共刺激分子的表達誘導NK細胞和記憶T細胞活化。而抗4-1BB單克隆抗體則通過激活4-1BB受體來提高NK細胞脫顆粒和細胞毒性，從而增強抗癌免疫能力。S100A4是一種鈣結合蛋白，在炎症反應和肝臟發病機制中具有重要作用。如前所述，抗4-1BB單抗主要通過S100A4分泌引起肝毒性。抗4-1BB和抗S100A4單克隆抗體的聯合免疫治療比抗4-1BB單抗治療顯示出更強的抗腫瘤反應，並且顯著降低了小鼠模型的肝臟病理學改變。

程序性死亡受體-1（PD-1）提供抑制信號，維持T淋巴細胞對同源抗原的功能沉默；因此，其特異性抗體幹擾PD1可導致T細胞活化，並在PD-1阻斷和抗4-1BB抗體聯合治療下增強抗腫瘤免疫能力。用抗PD1或抗4-1BB單抗單藥治療小鼠模型中超過第17天的肺癌是無效的，而這兩種抗體的組合顯示出完全的腫瘤排斥反應。通過連續給藥抗4-1BB和抗PD1單抗而不是單用治療小鼠B細胞淋巴瘤，獲得了更高的療效增強，協同治療依賴於Fc受體。單抗抗腫瘤活性的主要機制是Abs依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）。ADCC使攜帶Fc受體（CD16）的NK細胞與抗體靶向的腫瘤細胞結合併促進腫瘤細胞溶解。在B16黑色素瘤荷瘤小鼠中也觀察到了同樣的觀察結果，抗4-1BB/抗PD-1組合比抗4-1BB、-PD1、-CTLA-4或-CD4的單抗治療更有效地減少癌症的發生。

在臨床前試驗中，抗4-1BB單克隆抗體與抗PD1、-CTLA-4或-CD4抗體的聯合免疫療法對某些癌症藥物產生了積極效果，但對其他一些癌症卻沒有效果，例如在B細胞淋巴瘤小鼠模型中聯合抗4-1BB和抗PD1抗體。特異性抗體阻斷PD1蛋白支持抗4-1BB單抗治療小鼠卵巢癌和肺癌。抗4-1BB和抗PD1單抗的混合療法通過誘導CD8+淋巴細胞的系統反應和免疫記憶來提高荷瘤小鼠的存活率。抗4-1BB和抗CD40抗體的聯合治療可導致結腸癌和淋巴瘤荷瘤小鼠的腫瘤消退和生存期延長，但這種聯合治療在預防多發性淋巴瘤方面的作用不大。通過特異性抗體清除CD4+ T細胞或阻斷TIM-3使抗4-1BB單抗的抗癌作用更為有利。抗CD4抗體去除調節性淋巴細胞和IDO+DC細胞，增強免疫細胞向腫瘤組織的浸潤。因此，混合注射抗CD4和抗4-1BB抗體可使荷黑色素瘤小鼠的癌症明顯消退。此外，聯合抗TIM-3治療和4-1BB激活不僅抑制調節性T細胞和激活CD8+淋巴細胞，而且還通過促進記憶性CD4淋巴細胞和減少免疫系統中的MDSC，對ID8卵巢癌提供更強的免疫應答。

通過抗體阻斷細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）和CLTA-4配體之間的相互作用可提高整體免疫反應，通過混合注射抗4-1BB和-CTLA-4抗體可以顯著緩解結腸癌和黑色素瘤。這種聯合策略通過抗原特異性增強CD8+ T細胞活性和免疫記憶來提高抗癌免疫，但是也會通過增加調節性T淋巴細胞的功能而抑制自身免疫。進一步的研究表明，抗CTLA-4和抗4-1BB抗體的聯合免疫治療僅在腫瘤特異性T細胞尚未耗盡的情況下有效。

抗4-1BB單克隆抗體在癌症治療中也顯示了三重結合聯用的益處。抗-PD1和-CTLA-4抗體對抗免疫抑制性Th2，以支持抗4-1BB單抗逆轉已建立的腫瘤，這些抗體的抗腫瘤活性通過放療增強。與抗OX40和抗PD-L1抗體聯用，抗4-1BB抗體通過增加效應T淋巴細胞來預防小鼠肝細胞癌。在小鼠CT26腫瘤模型中，抗4-1BB單抗與特異性抗體阻斷PD-L1/B7-H1具有協同作用。這種抗體組合的抗腫瘤作用通過腫瘤微環境中的T細胞中的HIF-1α低氧反應而增強。值得注意的是，低劑量的抗4-1BB單抗可產生抗腫瘤的免疫反應，而不會產生任何副作用（例如肝臟炎症）。最近，抗4-1BB、-CTLA4和-OX40單克隆抗體的低劑量（各10μg）三重組合對小鼠模型中的大腸癌和B細胞淋巴瘤有效。相反，最近的研究表明，抗4-1BB與抗PD1單抗抑制Eμ-myc轉基因小鼠B細胞淋巴瘤的治療潛力降低。

在乳腺腫瘤的異種移植模型中，抗4-1BB單抗增加了曲妥珠單抗的抗癌作用。在這一組合中，曲妥珠單抗刺激NK細胞活性並增強4-1BB在這些細胞中的表達，然後抗4-1BB單抗提高了曲妥珠單抗調節的NK細胞毒性和細胞因子釋放，從而殺死腫瘤細胞。抗4-1BB單抗還支持曲妥珠單抗治療小鼠乳腺癌。utomilumab聯合pembrolizumab（一種抗PD1抗體）治療23例晚期實體瘤患者的Ib期臨床試驗報告有26.1%的應答（完全或部分應答），沒有DLTs；在應答患者中觀察到效應/記憶CD8+淋巴細胞水平升高。這些發現提示通過抗4-1BB單抗與其他抗體的聯合治療可能讓更多的癌症治療獲益。

 4-1BB抗體與其它方法的聯合治療

抗4-1BB受體的單抗對免疫原性差的腫瘤細胞（弱腫瘤抗原）無抗癌作用，如B16-F10黑色素瘤、3-甲基膽蒽誘導的纖維肉瘤和TC-1肺癌。因此，將抗4-1BB抗體與其他試劑結合是必要的。

一種攜帶mIL-12（ADV/IL-12）的腺病毒已被開發並被證明支持抗4-1BB單抗對抗B16-F10腫瘤細胞引起的皮下和肺轉移性黑色素瘤。這種重組病毒誘導的IL-12刺激NK細胞激活免疫系統，導致CD8+T淋巴細胞募集到腫瘤微環境中，而抗4-1BB的抗體則增加了這些招募的T細胞的功能。全身注射這種抗體可提高分泌IL-12的DC治療結腸癌的根除效果。IL-12還支持抗4-1BB單抗治療肝癌；ADV/IL-12和抗4-1BB特異性抗體的聯合治療通過增加NK和CD8+ T淋巴細胞的功能，有效地排斥肝內發生的轉移性腸癌。SFV-IL-12（編碼IL-12的semliki Forest病毒）和抗4-1BB抗體的組合提供了強大的協同作用，以預防小鼠黑色素瘤和肺癌。瘤內注射這種產生IF-12的病毒可誘導腫瘤區浸潤的CD8+ T淋巴細胞產生高水平的4-1BB，這為單抗的抗癌活性提供了更多的選擇性靶點。

4-1BB抗體增強了粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）分泌細胞的活性以治療癌症，GM-CSF分泌細胞療法和抗4-1BB單抗的聯合治療通過維持腫瘤浸潤性CD8+ T淋巴細胞的活化，使已建立的B16黑色素瘤得到顯著消除，以及腫瘤微環境中記憶淋巴細胞的擴張。注射抗4-1BB單抗修復了5-氟尿嘧啶（5-FU）抑制腎癌的局限性。抗4-1BB單抗和5-FU聯合治療可通過增加效應淋巴細胞的浸潤有效阻斷70%以上的荷瘤小鼠。

將抗4-1BB單抗與腫瘤裂解物刺激樹突狀細胞（TP-DC）疫苗聯合治療小鼠已建立的肺癌和皮下癌模型也獲得了相同的結果。TP-DC疫苗可上調疫苗啟動淋巴結（VPLN）內NK細胞上4-1BB的表達，抗4-1BB單克隆抗體可刺激VPLN和脾臟中1型T效應細胞的抗癌活性，這一點在這些部位表現為高水平的幹擾素γ。抗4-1BB單抗抗腫瘤免疫的疫苗治療應用的另一個例子是溶瘤痘苗病毒（Vvdd）的工程株：該抗體與Vvdd的合作成功地抑制了已建立的皮下腫瘤，而Vvdd或抗4-1BB抗體單獨治療對這些腫瘤模型僅有輕微影響。注射表達抗HVEM單鏈抗體的癌症疫苗（α-HVEM單鏈抗體疫苗）可通過CD8+T細胞和記憶T細胞的發育和活性來激活預防小鼠模型中的肥大細胞瘤和淋巴瘤的免疫反應。注射抗4-1BB抗體可顯著提高α-HVEM單鏈抗體疫苗的抗腫瘤活性。

抗4-1BB抗體的抗血液學腫瘤作用可通過其他療法增強。這種抗體與α-半乳糖基神經醯胺的腫瘤細胞疫苗接種相結合，使小鼠急性髓系白血病（ALM）模型的保護率比單獨抗4-1BB治療提高100%。當抗4-1BB抗體與靶向NKT細胞的疫苗一起注射時，也發現了類似的結果，這種結合在B細胞淋巴瘤小鼠模型中的長期存活率為50-70%。抗4-1BB抗體的兩項臨床試驗，utomilumab和urelumab，在與其他免疫療法聯合治療淋巴瘤患者時，都顯示了富有前景的結果。

有證據表明，在某些組合中，天然免疫也參與抗4-1BB抗體的抗癌作用，特別是在治療血液腫瘤方面。已經證明，這種抗體對癌細胞的作用是依賴於NK細胞的，特別是通過增殖和IFN-γ的分泌，以及這些固有淋巴細胞的細胞毒性作用。

4-1BB靶向藥物的開發

BMS的4-1BB抗體藥物 Urelumab（BMS-663513）是第一個進入臨床試驗的靶向4-1BB治療藥物，其是一種IgG4 單克隆抗體。Urelumab最初的臨床結果發表於2008年，有著令人鼓舞的療效。但Phase1和Phase2階段的數據顯示出肝臟毒性，並且似乎與藥物靶標和劑量有關，因此臨床開發受到了阻礙。Urelumab於2012年重新進入臨床試驗，目前正在進行研究Urelumab聯合其他藥物共同治療膠質母細胞瘤、胰腺癌等實體瘤的潛力。

Utomilumab（PF-05082566）是輝瑞開發的4-1BB人源化IgG2單克隆抗體，相對於Urelumab，其具有更高的安全性，目前也正在進行多項臨床試驗中。除了以上兩個，還有一些公司布局該領域，包括雙特異性抗體，比如BioNTech，Aptevo等。2019年6月，BioNTech宣布已開始使用DuoBody-PD-L1x4-1BB進行首次人體I/IIa期研究，DuoBody-PD-L1x4-1BB是與Genmab A/S聯合開發的雙特異性抗體，正在轉移性或不可切除的惡性實體瘤患者進行臨床試驗。Aptevo正在開發靶向4-1BB和5T4的雙特異性抗體候選產品ALG.APV-527。

觀之國內，也有部分4-1BB抗體領先企業，並且關於4-1BB藥物的研究也越來越多。2018年，天演藥業的針對4-1BB靶點的激動型全人源單克隆抗體 ADG106已在中美同時獲得臨床試驗批件，開展 I 期臨床。2019年10月23日，無錫智康弘義申報臨床的4-11BB抗體WBP3425獲得NMPA受理，成為國內第二家申報該靶點抗體的公司。2020年4月16日，上海懷越生物4-1BB抗體藥物PE0116的臨床試驗申請獲得NMPA受理，受理號為CXSL2000070，成為國內第三款申報臨床的國產4-1BB抗體。

另外，國內也有部分公司在布局PD-L1/4-1BB雙抗，如科望生物從Inhibrx公司引進的ES101、基石藥業從瑞士公司Numab引進的ND021、以及洛啟生物的納米雙抗。2019年，科望生物的雙特異性抗體 ES101 獲得中國和美國藥監部門的臨床試驗許可，將在中美同時開展臨床試驗。ES101是一個全球首創、四價雙特異性抗體，它同時靶向PD-L1及4-1BB。基石藥業從Numab獲得的ND021，是一種針對PD-L1、4-1BB和人血清蛋白(HSA）的單價三特異性抗體片斷分子。洛啟生物的納米雙抗靶向PD-L1和4-1BB。

 展望

檢查點阻斷免疫療法在多種腫瘤適應症的臨床應用中也帶來了顯著的變化，是治療多種癌症的有效方法。最著名的用於癌症免疫治療的抗體是抗CTLA4和PD-1抗體。這些免疫療法在癌症治療中的重要成果之一是2018年諾貝爾醫學獎，該獎授予James Allison和Tasuku Honjo教授，他們是發現「檢查點」蛋白CTLA-4和PD-1的先驅。抗4-1BB與CTLA4或/和PD-1抗體在多種癌症類型中的協同抗癌作用，為將抗4-1BB抗體應用於免疫檢查點治療以提高癌症治療水平提供了很好的方向。因此，需要進一步研究抗4-1BB抗體和其他抗腫瘤抗體或試劑的聯合作用機制。此外，我們還需要進一步研究免疫檢查點抑制劑在不同癌症分期和不同類型腫瘤治療中的應用變化。

參考文獻：

1.An Update on Anti-CD137 Antibodies in Immunotherapies for Cancer. Int J Mol Sci. 2019 Apr; 20(8): 1822.

2. 各公司官網