近期單克隆抗體在治療多種疾病上的研究進展

本文中，小編整理了多篇研究成果，共同解讀近期科學家們在單克隆抗體治療多種疾病上的研究進展，分享給大家！

【1】美國研發治療A型血友病新單克隆抗體

一項發表於當日出版的《新英格蘭醫學雜誌》的研究指出，一種被稱為「Emicizumab」新型單克隆抗體研發成功。這種專用於治療A型血友病的新技術可明顯降低患者因抗凝血因子抗體導致的出血量，且每周只需進行一次皮下注射。

據報導，目前A型血友病患者需進行一周三次靜脈注射凝血因子，但在血友病的治療過程中，會產生抗凝血因子抗體(也稱為血友病抑制物)，這些抗體可中和凝血因子，使凝血因子失去凝血作用，這就會導致患者呈現出血過多的症狀。

血友病抗體是血友病患者對凝血因子濃縮劑治療產生免疫反應而發生的嚴重醫學問題，「Emicizumab」技術的誕生將大大降低這一治療風險。

美國兒童癌症和血液病中心主任韋恩(Alan Wayne)博士指出，該技術對於血友病患者來說是一個福音，這些患者以後不會再對傳統的凝血療法呈現不良反應。

【2】中國新一代抗真菌感染單克隆抗體藥物研發取得重大進展

中國新一代抗真菌感染單克隆抗體藥物研發取得重大進展。7月11日，同濟大學與邁威(上海)生物科技有限公司籤署了人民幣3000萬元的技術轉讓協議，共同在同濟大學醫學院研發成果的基礎上合作開發具有自主智慧財產權的抗真菌感染單克隆抗體藥物。

該成果實現產業化後，將成為臨床上更為有效地預防和治療侵襲性真菌感染的藥物，填補中國該治療領域抗體藥物的空白。

本次轉讓的科研成果出自同濟大學醫學院姜遠英/安毛毛研究團隊，該團隊由「973計劃」首席科學家姜遠英教授領銜，安毛毛副教授負責具體研發管理，長期從事真菌耐藥機制研究及抗真菌藥物的開發工作，成功建立了抗真菌藥物成藥性研究及臨床前藥效學評價技術平臺，在國內抗真菌藥物研究領域處於領先地位。研究團隊歷經5年的研發，獲得了針對真菌細胞壁高度保守蛋白的單克隆抗體分子。該抗體分子在多種屬的動物感染模型體內均顯示出較強的抗真菌活性，能夠有效降低感染臟器載菌量和病理損傷，顯著延長實驗動物生存期，並具有良好的藥代動力學特徵，具備合作進入臨床前研究的可行性。

【3】NEJM：突破！單克隆抗體藥物治療惡性白血病療效或明顯優於化學療法

doi：10.1056/NEJMoa1609783

日前，刊登在國際著名雜誌New England Journal of Medicine上的一篇研究報告中，來自21個國家的101個研究中心的研究人員進行了一項III期臨床試驗，結果表明，在治療惡性急性淋巴細胞白血病（ALL）上，單克隆抗體藥物博納吐單抗（Blinatumomab）要比標準的化學療法更為有效。

該項研究由安進公司以及德州大學安德森癌症中心等機構的研究人員進行，研究者將18歲及以上的405名患者指定接受博納吐單抗治療或化療治療，結果表明博納吐單抗治療組患者的總體生存期明顯延長了，患者的生存中值達到了7.7個月，而化療組患者僅為4個月；同時博納吐單抗治療組患者療法後12周內的疾病緩解率也提高了，有34%的患者達到了完全緩解率，而化療組僅為16%，同時研究者還發現，博納吐單抗治療組患者的治療副作用率也較低。

在過去三十年裡，利用密集性化療策略治療體系能夠明顯改善新診斷ALL患者的預後表現，而且患者的疾病完全緩解率能夠達到85%至90%，患者的長期生存率能夠達到30%至50%，但很多B細胞型的ALL患者最終會出現疾病復發而且會死於一系列併發症，國際上公認的標準治療手段就是幫助患者長時間維持疾病緩解，以便於患者能夠接受同種異體或供體捐獻的幹細胞移植進行治療。

【4】ASCO2016：實驗性的單克隆抗體療法或有望治療神經母細胞瘤

新聞閱讀：Investigational immunotherapy drug shrinks tumors in high-risk neuroblastoma patients

來自聖裘德兒童研究醫院的研究人員在進行神經細胞瘤的II期臨床試驗中發現，利用一種實驗性的單克隆抗體或可使得80%新診斷的高風險年輕的神經母細胞瘤患者中的腫瘤出現萎縮，相關研究將於近日發表在2016年美國臨床腫瘤學會年會上，目前後續的研究仍在繼續。

在34名兒童和秦少年神經母細胞瘤患者中，有13名患者完成了療法且並沒有出現任何疾病的表現，4名患者已經治療了至少18個月，在利用這種實驗性單克隆抗體治療的同時，患者也進行多藥物的化療、手術、放療及幹細胞移植等療法，此外兩名持續性疾病患者接受了其它療法進行治療，同時有兩名患者死於療法相關的毒性作用。

神經母細胞瘤是一種機體交感神經系統中未成熟的神經細胞引發的癌症，每年在美國大約有700名新發患者，大部分都是5歲以上的兒童或者青年人。本文研究中，患者開始採用藥物環磷醯胺結合託泊替坎的化療方法，以及實驗性單克隆抗體hu14.18K322A進行治療，在兩輪療法結束後，研究者發現，80%的患者機體中的原發性腫瘤縮小了47%至96%，同時在剩下的患者中腫瘤停止生長了；在此前招募的類似患者中，研究者發現，利用相同化療藥物但不結合hu14.18K322A療法進行治療，僅會使40%的患者機體的腫瘤尺寸下降。

【5】Cancer Cell：新型單克隆抗體藥物或可有效克服白血病的耐藥性

doi：10.1016/j.ccell.2015.03.005

近日，刊登在國際雜誌Cancer Cell上的一篇研究論文中，來自英國南安普敦大學的研究人員通過研究開發了一種新型藥物，其或可癌症對免疫療法的耐受性，該藥物在臨床前模型中表現出了較大潛力，而且研究者希望其可以在後期應用於治療特定的白血病及非霍奇金淋巴瘤患者。

近些年來，由單克隆抗體製造的靶向藥物在治療許多癌症上帶來了革命性的成效，其通過吸附在癌細胞表面上的特殊蛋白對癌細胞進行標記，進而由機體免疫系統將癌細胞殺滅，但不幸的是很多病人對療法並無反應或者出現了耐藥性。本文研究中研究者通過抑制癌細胞對免疫系統的「隱藏」克服了患者對許多抗體癌症藥物的耐受性。

研究者Ali Roghanian表示，某些癌細胞可以將單克隆抗體拖入自身細胞中，使其不被免疫細胞所察覺，然而我們開發了一種名為BI-1206的新型抗體，其可以有效抑制癌細胞對藥物的破壞過程，通過結合一種名為FcγRIIB的分子來增強癌細胞殺滅效應。BI-1206在小鼠機體內可以幫助克服癌細胞對單克隆抗體的耐藥性，比如利妥昔單抗等，其就用於治療多種類型的淋巴瘤和白血病。

【6】利妥昔單抗治療胰島素自身免疫綜合症

5月1日《糖尿病護理》雜誌上刊登的一則病例報告中，介紹了採用利妥昔單抗治療胰島素自身免疫綜合症產生的低血糖和心血管功能障礙的治療方案。

來自於英國劍橋大學代謝研究實驗室的David Church，及其同事報告了這樣一則病例，一名出現了代謝紊亂而被送到急診部門的37歲女性患者。病例中描述了在她第五個孩子生出後，她反覆出現眩暈，並有毛細管低血糖症狀。在她最近的一次懷孕過程中，她患有妊娠期糖尿病，採用了門冬胰島素、甘精胰島素和二甲雙胍藥物治療。

作者指出，病人具有早期的晨間低血糖和餐後的高血糖症。並且病人在低血糖期間血液中有較高的胰島素水平。進行胰島素檢測發現，血清中抗胰島素免疫球蛋白G濃度為171mg/L；最終被診斷為胰島素自身免疫綜合症。為病人持續監控血糖並在低血糖時示警，指導病人經常食用低血糖指數的膳食。

【7】Science子刊：一種單抗有望100%治癒致命性的馬爾堡病毒感染

doi：10.1126/scitranslmed.aai8711

在一項新的研究中，來自美國德克薩斯大學加爾維斯頓醫學分部、範德堡大學和Mapp製藥公司（Mapp Biopharmaceutical Inc.）的研究人員發現一種抗體療法成功地保護非人靈長類動物免受致命性的馬爾堡病毒（Marburg virus）和拉夫病毒（Ravn virus）感染，即便在感染5天後接受治療，也是如此。相關研究結果發表在2017年4月5日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為「Therapeutic treatment of Marburg and Ravn virus infection in nonhuman primates with a human monoclonal antibody」。

當前沒有疫苗或藥物被批准用來讓人體免受馬爾堡病毒和拉夫病毒感染。這兩種線狀病毒與伊波拉病毒屬於同一種病毒科，導致感染者患上嚴重的而且經常是致命性的疾病。自從1967年首次流行病爆發得到確認以來，馬爾堡病毒疾病的平均致死率是80%。

單克隆抗體（簡稱單抗）當前已被廣泛地用來治療自身免疫疾病和癌症。有45多種單克隆抗體被美國食品藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批准。

【8】單抗對肺癌患者是否有效，科學家找到預測靶點

近期，來自歐洲癌症協會的一項研究顯示，白細胞計數可以預測免疫療法對肺癌患者的作用，免疫站點抑制劑雖然可以提高肺癌患者的整體生存率，但是並不是所有的非小細胞肺癌患者都能受益，因此，研究人員一直在尋找預測性的生物標記物，來判斷哪些患者適用於免疫療法，以避免不必要的毒性和資源的浪費。

研究人員表示：「腫瘤組織活檢時，PD-L1 的表達通常被用於確認患者是否適用於免疫療法，但是有的時候這一結果並不準確，因為它無法反應不斷進化的免疫反應，血液中的生物標記物更易獲得，可能成為免疫反應更好的表達者。」

此次研究的參與者為 54 名非小細胞肺癌患者，在接受免疫療法之前，兩周後，以及四周後分別進行白細胞計數，研究人員比較了對免疫療法有反應和無反應的患者白細胞數量。

【9】Cancer Res：HDAC抑制劑可促進單抗藥物對HER2陽性腫瘤的治療效果

DOI：10.1158/0008-5472.CAN-16-2247

最近來自澳大利亞墨爾本的研究人員發現組蛋白去乙醯化酶抑制劑可以發動宿主免疫作為其抗腫瘤效應的一個基礎。該研究為增強一些腫瘤免疫治療藥物的殺傷作用提供了新的方向。

在這項發表在國際學術期刊Cancer Research上的研究中，研究人員發現組蛋白去乙醯化酶抑制劑panobinostat可以通過宿主免疫增強trastuzumab這種單抗治療藥物的抗腫瘤效果。在天生對trastuzumab比較敏感的HER2陽性腫瘤中，用panobinostat進行聯合治療可以削弱AKT信號途徑並觸發缺少固有或適應性免疫效應細胞的小鼠其體內腫瘤的退化。但是對於抵抗trastuzumab治療的HER2陽性腫瘤來說，panobinostat和trastuzumab這兩種藥物協同推動宿主抗癌免疫應答的能力是非常重要的。

研究人員發現在抵抗trastuzumab的HER2陽性AU565pv異種移植模型和組成型表達有活性的AKT的BT474腫瘤中，panobinostat能夠增強抗體依賴性細胞介導的由trastuzumab發揮的細胞毒性功能。

【10】Nature：發現一種中和寨卡病毒的人單抗

doi：10.1038/nature20564

根據一項新的研究，靶向寨卡病毒（ZIKV）製造的包膜蛋白的一種單抗似乎保護成年小鼠和小鼠胎兒免受感染。相關研究結果於2016年11月7日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Neutralizing human antibodies prevent Zika virus replication and fetal disease in mice」。

論文共同作者、美國聖路易斯華盛頓大學科學家Michael Diamond說，「這是懷孕期間ZIKV感染是可以治療的概念驗證，而且我們已有一種至少在小鼠體內治療這種感染的人抗體。」

研究人員通過研究來自ZIKV感染的存活者的血清，尋找能夠中和ZIKV的單抗。特別地，一種被稱作ZIKV-117的單抗能夠在體內這種病毒的多種毒株，因此他們在小鼠體內對它進行測試。

Diamond團隊發現注射這種單抗的成年小鼠更可能在ZIKV感染中存活下來，即便治療是在ZIKV接觸後開始的。如果在ZIKV感染之前或之後，懷孕的小鼠接受這種單抗治療，那麼小鼠胎兒不會遭受與ZIKV感染相關聯的一些損害。（生物谷Bioon.com）

生物谷更多精彩盤點！敬請期待！