治療多種疾病的抗體療法研究新進展!

本文中，小編整理了科學家們近期在抗體療法研究領域取得的重要研究成果，與大家一起學習！

圖片來源：medicalgraphics.de

【1】Cell子刊解讀！科學家們深挖抗體譜尋找治療SARS-CoV-2之法！

doi：10.1016/j.chom.2020.09.010

近日，一篇刊登在國際雜誌Cell Host & Microbe上題為「Mining the Antibody Repertoire for Solutions to SARS-CoV-2」的綜述文章中，來自賓夕法尼亞大學等機構的科學家們通過對來自重症COVID-19患者機體的抗體譜進行測序揭示了在更大的多克隆應答背景下這些抗體潛在的趨同特徵，研究者指出，隨著資料庫的不斷更新改進，未來科學家們或許有可能在感染或疫苗接種後利用抗體測序技術來監測病毒特異性B細胞的水平。

這項研究中，研究者Nielsen及其同事對13名經PCR確診且入院治療的COVID-19患者機體的抗體譜進行分析，該研究的一項重要優勢在於，其患者均在多個時間點進行了相關調查，同事還揭示了這些抗體譜如何在患者早期感染階段發生變化；所有患者均在一個或多個時間點檢測到了針對SARS-CoV-2刺突蛋白受體結合結構域部分（RBD）的特殊抗體，同時研究者通過患者機體的基因組DNA進行測序分析了其機體外周血單核細胞的水平，從而就能提供關於克隆圖譜的一般見解，比如多樣性和克隆突發大小等，而從RNA角度進行分析的話，研究人員還能為體細胞高頻突變分析提供抗體分型和高保真序列，其資料庫包括共來自38個樣本超過120萬個克隆，為了便於比較，研究人員利用來自此前一項研究中的114名健康成年人的對照資料庫作為對照組，此外，他們還對選定的樣本進行了單細胞策略並獲得了抗體重鏈和輕鏈讀數以用作抗體克隆和特異性分析。

【2】Science：揭示超強效的合成納米抗體中和新冠病毒機制

doi：10.1126/science.abe3255

在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校等研究機構的研究人員通過篩選酵母表面展示文庫（含有大於2×109種合成納米抗體序列）中與S蛋白胞外結構域（ectodomain）結合的納米抗體序列，分離出中和SARS-CoV-2的單域抗體（納米抗體）。這些作者利用SARS-CoV-2 S蛋白的一種突變形式（SpikeS2P）作為抗原。SpikeS2P缺乏S1和S2結構域之間的兩個蛋白切割位點之一，並引入兩個突變和一個三聚化結構域（trimerization domain）來穩定S蛋白的融合前構象。他們用生物素或用螢光染料標記SpikeS2P，並通過多輪篩選---先是通過磁珠結合隨後通過螢光活化細胞分選---來選擇展示納米體的酵母。相關研究結果近期發表在Science期刊上。

三輪篩選產生了21個獨特的結合SpikeS2P的納米抗體，而且ACE2胞外結構域（ACE2-Fc）的二聚體構造體可降低這種結合。這些納米抗體分為兩類。第I類納米抗體結合RBD並直接與ACE2-Fc競爭（圖1B）。這一類的典型例子是納米抗體Nb6，它可與SpikeS2P和RBD單獨結合，結合常數KD分別為210nM和41nM。第II類納米抗體，以納米抗體Nb3為例，它結合SpikeS2P (KD=61nM)，但不顯示與RBD單獨結合。在存在過量ACE2-Fc的情況下，Nb6和其他I類納米抗體的結合完全被阻斷，而Nb3和其他II類納米抗體的結合則適度下降。

【3】PNAS解讀！新型的抗體藥物真能幫助有效減肥嗎？

doi：10.1073/pnas.2012073117

近日，一項刊登在國際雜誌Proceedings of the National Academy of Sciences上題為「Antibody-mediated activation of the FGFR1/Klothoβ complex corrects metabolic dysfunction and alters food preference in obese humans」的研究報告中，來自路易斯安那州立大學潘寧頓生物醫學研究中心等機構的科學家們通過研究發現，一種以機體關鍵代謝調節子之一為作用靶點的實驗性抗體藥物或能幫助肥胖人群在短期內減肥。

這是一項來自早期研究的結果，研究人員測試了這種注射性藥物，其模擬了名為成纖維細胞生長因子21（FGF21）的天然激素的作用效果，在機體中，FGF21能幫助控制新陳代謝、熱量的燃燒和食物的攝取。研究者發現，通過一次注射就能刺激過重和肥胖個體機體的代謝改善，而且這種效應能夠持續長達兩個月時間；平均而言，一周後人們就可以開始攝入較少的熱量了，同時其機體中有益膽固醇的水平還會增加，而有害膽固醇、胰島素和甘油三酯的水平都會下降。除此之外，參與者對食物的偏好開始從甜食中轉移了，而且其體重會成功下降幾磅，儘管這種現象只是暫時的。

【4】Science：美洲駝納米抗體有望成為對抗新冠病毒的強大武器

doi：10.1126/science.abe4747

在一項新的研究中，來自美國匹茲堡大學的研究人員描述了一種從美洲駝（llama）身上提取小型的但極其強大的SARS-CoV-2抗體片段的新方法，這種抗體片段可以被製成可吸入的治療劑，具有預防和治療COVID-19的潛力。相關研究結果發表在Science期刊上。

這些特殊的稱為「納米抗體（nanobody）」的美洲駝抗體比人類抗體小得多，在中和SARS-CoV-2病毒方面的效果要好很多倍。它們也更穩定。研究者表示，大自然是我們最好的發明家。我們開發的技術以前所未有的規模調查中和SARS-CoV-2的納米抗體，這使得我們能夠迅速發現數千種具有無與倫比的親和力和特異性的納米抗體。為了產生這些納米抗體，Shi求助於一隻名叫Wally的黑色美洲駝---它與Shi的黑色拉布拉多犬很相似，因此也與後者的綽號相同。

【5】J Neuroinflammation：開發出首個有望有效治療阿爾茲海默病的靶向抗體療法

doi：10.1186/s12974-020-01915-0

近日，一項刊登在國際雜誌Journal of Neuroinflammation上的研究報告中，來自肯塔基大學等機構的科學家們通過研究有望開發出一種治療阿爾茲海默病的新型療法，研究者表示，利用一種特殊抗體來靶向作用炎症或有望治療阿爾茲海默病；目前阿爾茲海默病及其相關的痴呆症尚無有效的治癒性手段，但隨著老齡化人口的不斷增長，這種疾病目前已經成為影響全球人群健康的公共健康危及。

當前阿爾茲海默病的治療性手段重點關注的是疾病的主要病理性標誌物，即澱粉樣斑塊和神經原纖維纏結，其是診斷阿爾茲海默病的必要條件，然而，研究者表示，大量的遺傳數據表明，散發性的阿爾茲海默病的風險或許是由多種因素所驅動的，包括神經性炎症、膜的翻轉和尺寸及脂質代謝等。

圖片來源：Nicolas Reyes

【6】Science子刊：腫瘤靶向CD28雙特異性抗體可增強PD-1免疫療法的抗腫瘤效果

doi：10.1126/scitranslmed.aba2325

幾種常見的癌症在抑制免疫檢查點阻斷療法方面有著值得注意的歷史。免疫檢查點阻斷療法是一種依靠T細胞的力量來殺死腫瘤的治療方法。這些研究性的雙特異性抗體旨在幫助克服癌細胞抵抗性。作為一個較大的Regeneron公司研究團隊的成員，Janelle Waite和Dimitris Skokos正在測試一類共刺激性CD28雙特異性抗體是否能夠增強抗腫瘤活性，相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上。

免疫檢查點阻斷療法本身就是一種創新的癌症治療方式，它依賴於稱為免疫檢查點抑制劑的藥物。這類療法旨在通過讓身體的免疫系統--它的T細胞---參與識別和攻擊惡性腫瘤細胞來治療多種形式的癌症。派姆單抗（Keytruda）是一種有助徹底改變非小細胞肺癌治療的藥物，它就是一種免疫檢查點抑制劑。

【7】Science：揭示治療性抗體結合人體CD20機制

doi：10.1126/science.abb8008

自20世紀90年代末以來，免疫療法一直是抗擊淋巴瘤的一線治療方法，即利用合成抗體阻止癌變白細胞增殖。然而，在這種療法開始使用的20多年裡，人們對它的分子機制仍知之甚少。在一項新的研究中，來自法國國家科學研究中心、巴斯德研究所和波爾多大學的研究人員首次觀察到治療性抗體與其靶蛋白之間的相互作用。他們描述了這些分子機制，從而為開發新的治療方法開闢了道路，相關研究結果發表在Science期刊上。

非霍奇金淋巴瘤是最常見的癌症之一，影響全球近150萬人。它們導致B淋巴細胞（一種白細胞）不受控制地增殖，從而損害健康細胞。自20世紀90年代末以來，利用合成抗體靶向B淋巴細胞表面上的一種稱為CD20的蛋白的免疫療法一直是一線治療方法。人體的防禦系統將被這些抗體結合的細胞識別為病原體，並將它們消滅。

【8】Nature：揭示免疫系統產生龐大的抗體庫來對抗感染機制

doi：10.1038/s41586-020-2454-y

人們早已知道，獲得性免疫系統可以通過基因重組在發育中的B細胞中產生大量的抗體（免疫球蛋白）庫。然而，人們並不了解這些不同的免疫球蛋白基因片段如何能在B細胞的細胞核三維空間中相互相遇並進行重組，從而產生功能性的抗體基因。如今，在一項新的研究中，來自奧地利維也納分子病理學研究所的研究人員發現，轉錄因子Pax5通過黏連蛋白（cohesin）介導的環擠壓（loop extrusion），促進免疫球蛋白基因片段的相互作用，在這一過程中起到了至關重要的作用，相關研究結果發表在Nature期刊上。

當我們的身體面對外來入侵者---細菌或病毒（如新型冠狀病毒SARS-CoV-2）時，它有幾種防禦機制。先天性免疫系統提供了第一道防線，快速行動並試圖遏制最初的感染。隨後，適應性免疫系統開始發揮作用，在接下來的兩周內消滅病原體。它的強力武器具有高度的選擇性，在某些情況下，可提供終身保護，使身體免受感染性病原體的侵害。

【9】eLife：基於細菌「超級膠水」的合成性抗體或能有效抵禦多種新發病毒感染

doi：10.7554/eLife.52716

近日，一項刊登在國際雜誌eLife上的研究報告中，來自荷蘭瓦赫寧根大學等機構的科學家們通過研究發現，一種利用細菌強力膠所合成的特殊抗體或能有效中和潛在的致死性病毒，本文研究或能提供一種新方法來預防並治療新出現病毒的感染，並能潛在用於其它疾病的治療。

布尼亞病毒主要由諸如蚊子等昆蟲所攜帶，其會對動物和人類健康產生破壞性的效應，研究者Paul Wichgers Schreur博士表示，繼疫苗之後，抗病毒和抗體療法被認為是最有效的工具，能抵禦危及人類生命的病毒感染，名為VHHs的特殊抗體或能有效中和嬰兒感染的呼吸道病毒，為此，研究人員調查了相同的抗體是否也能有效抵禦新發的布尼亞病毒感染。

【10】EMBO Mol Med：新發現！一種新型抗體分子有望明顯抑制癌症轉移

doi：10.15252/emmm.201911164

排列在血管內部的細胞層表面的受體或能刺激腫瘤中新血管的形成並加速癌症轉移，近日，一項刊登在國際雜誌EMBO Molecular Medicine上的研究報告中，來自德國癌症研究中心等機構的科學家們通過研究利用一種特殊抗體成功阻斷了該受體的功能，從而就能有效抑制乳腺癌或肺癌小鼠機體中癌症的轉移性生長，同時在動物實驗中，研究人員還發現了一種減緩癌細胞轉移擴散的新機制。

與健康組織一樣，腫瘤會依賴於通過血液所接收到的營養物質得以生存，然而，由於癌細胞會快速增殖，腫瘤也會相應地快速生長，那麼問題就出現了，即新的血管不會同時出現，此外，新的血管也是癌細胞抵達遠端轉移器官的運輸途徑，研究人員在癌症療法研究中的目標就是抑制腫瘤中的血管發生，即新血管的形成，從而來剝奪腫瘤獲取的營養物質並減緩癌症轉移，抑制血管發生的藥物如今已經在臨床中使用了十幾年了，但其效果卻非常有限。（生物谷Bioon.com）

生物谷更多精彩盤點！敬請期待！