科學家們如何利用基因療法治療多種人類疾病?

本文中，小編整理了近期科學家們發表的多篇研究報告，共同聚焦基因療法治療多種人類疾病的研究新進展，分享給大家！

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【1】Brain解讀：科學家或有望利用新型基因療法來治療多種人類大腦疾病

doi：10.1093/brain/awaa161

個單獨的基因突變會誘發一種改變生命的疾病，並會對機體多個系統產生影響，比如幾十種溶酶體儲存疾病，其是由單一基因突變影響了細胞中代謝大分子的關鍵酶類的產生所致，這些疾病會影響機體多個器官的功能，尤其是大腦，其會給患者帶來不同程度的智力障礙；而基因療法或許有望治療這些疾病，但大腦自身的保護性機制—血腦屏障一直是研究人員所面臨的技術障礙。

近日，一項刊登在國際雜誌Brain上題為「Global CNS correction in a large brain model of human alpha-mannosidosis by intravascular gene therapy」的研究報告中，來自賓夕法尼亞大學等機構的科學家們成功應用基因療法平臺，糾正了人類遺傳性疾病大型動物模型大腦的缺陷。研究者John H. Wolfe表示，這是首個患有人類遺傳性疾病的動物模型，其表現出智力障礙（人類症候群的一部分），如今我們就能糾正該模型整個大腦中的生化和病理性損傷；如今研究人員能夠對多年影響大腦功能的人類遺傳性疾病模型進行研究，在基因療法的幫助下，一種病毒運輸載體就能提供突變基因的正常版本來糾正疾病，如今研究人員取得了一定的研究成果，或有望治療嚙齒類動物的神經變性疾病，然而，對高等動物較大尺寸的大腦應用相同的療法或許僅會產生部分疾病糾正的效應。

【2】HGT：利用基因療法靶向作用內層視網膜或有望治療失明症

doi：10.1089/hum.2020.038

近日，一項刊登在國際雜誌Human Gene Therapy 上題為「Gene Therapy Targeting the Inner Retina Rescues the Retinal Phenotype in a Mouse Model of CLN3 Batten Disease」的研究報告中，來自倫敦眼科研究所等機構的科學家們通過研究開發了一種新型基因療法，該療法有望靶向作用內層視網膜來治療失明。

研究者表示，針對內層視網膜的基因療法或能預防神經變性障礙CLN3貝敦氏症（Batten disease）的小鼠模型失明症的發生，腺相關病毒（AAV）介導的人類CLN3基因的表達或能明顯改善雙極細胞（bipolar cells）的存活和預先處理的視網膜細胞的功能。貝敦氏症是一組致命性的遺傳性溶酶體儲存障礙，其主要會影響兒童的健康，最常見的貝敦氏症是CLN3疾病，目前這種疾病是無法治癒的，而視網膜退化以及由此所導致的失明是該疾病的症狀之一。

【3】Nat Med：研究抑制AAV相關的免疫反應，將推動基因療法快速進展！

doi：10.1038/s41591-020-0911-7

來自Genethon的研究團隊與來自CNRS/Inserm以及Spark Therapeutics公司的研究團隊合作，近日在在自然醫學（Nature Medicine）雜誌上宣布成功地抑制了自然免疫力或基因療法導致AAV抗體引起的免疫反應，這得益於IdeS酶。這一結果開闢了新的治療前景和治療更多患者的可能性。

基因治療包括使用載體將治療基因注射到生物體中，載體是一種能夠跨越細胞內所有生物屏障進入細胞核的"運輸工具"。最常用的載體來自病毒，如腺相關病毒(AAVs)，特別用於針對肌肉、肝臟、眼睛等的基因治療。在許多情況下，一旦接觸到這種病毒，機體就會產生具有中和作用的免疫球蛋白(IgG)，即抑制AAVs的特異性抗體。據認為，30%至50%的人對用於治療目的的大多數AAVs具有天然免疫。因此，大量患者目前無法從AAV基因治療中獲益。此外，第一次注射AAV會導致對該載體的免疫應答，從而排除任何後續的AAV基因治療。

【4】Science：基因療法可挽救視力

doi：10.1126/science.aaz5887

人類主要依靠視力進行活動。失去視力意味著無法閱讀，識別他人或找到東西。黃斑變性是全球視力障礙的主要原因之一，近2億人受其影響。其中主要原因是視網膜中的感光體失去對光的敏感性，這可能導致視力受損甚至完全失明。對此，最近巴塞爾分子與臨床眼科研究所（IOB）的科學家與德國靈長類動物中心（DPZ）同事一起，開發了一種基於基因療法的全新治療方法。他們設法使用近紅外光激活退化的感光器，該研究發表在Science雜誌上。

在退化性光感受器疾病的發病過程中，視網膜中的光敏感和光不敏感的光感受器區域共存。例如，黃斑變性患者在視網膜中央部分失去視力，但保持周邊視力。如今，科學家已成功開發出一種新的治療方法，可在不損害剩餘視力的情況下恢復退化視網膜的光敏性。已知蝙蝠和蛇等物種可以定位獵物屍體發出的近紅外光。這是通過使用熱敏感離子通道完成的，該通道能夠檢測近紅外光的熱量。這使蝙蝠和蛇能夠在大腦中疊加熱圖像和視覺圖像，從而以更高的精度對其周圍環境做出反應。受此影響，科學家們開發出了這一新興的基因療法。

【5】JAMA Ophthalmology：新基因療法可有效治療完全色盲

doi：10.1001/jamaophthalmol.2020.1032

近日，由蒂賓根和慕尼黑的研究小組領導的一項臨床研究表明，新開發的一種用於治療完全性色盲的基因療法是安全的，而且初步證據證明其具有一定的效果。天生患有完全色盲的人無法區分顏色。他們的視線模糊，眼睛對明亮的光線高度敏感。這是由於視錐細胞（視網膜中負責日光和彩色視覺的受光器）中的缺陷所致。到目前為止，還沒有針對根本原因的治療方法。

在所有色盲症患者中，約有三分之一的缺陷在於CNGA3基因。對此，來自蒂賓根大學醫院眼科研究所和LMU的團隊開發了一種原則上可以糾正這種遺傳缺陷的治療方法，即通過病毒載體將正常的CNGA3基因直接導入患者的視網膜。幾周後，視網膜細胞可以表達CNGA3基因，並能夠產生相應蛋白質，從而恢復有缺陷視錐細胞的功能。

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【6】Mol Ther：研究表明基因療法可以成功治療青光眼

doi：10.1016/j.ymthe.2019.12.012

由布里斯托大學領導的一項新研究表明，一種常見的眼病--青光眼，可以通過單次注射的基因療法成功治癒，這將改善許多患者的治療方案、療效和生活質量。全球有超過6400萬人患有青光眼，是導致不可逆失明的主要原因之一。青光眼通常是由眼球前部的液體積聚造成的，這使得眼球內的壓力增加，並逐漸損害負責視力的神經。目前的治療方法包括滴眼藥水、雷射或手術，這些方法都有其局限性和缺點。

由布里斯托醫學院的學者領導的研究小組。測試了一種新的方法，可以提供額外的治療選擇和好處。他們的研究結果發表在Molecular Therapy雜誌上。研究人員設計了一種基因療法，並利用實驗性青光眼小鼠模型和人類供體組織進行了概念驗證。該療法針對眼睛的一部分稱為睫狀體的結構，睫狀體產生的液體可以維持眼內的壓力。利用最新的基因編輯技術CRISPR，作者能夠使睫狀體中的一種名為Aquaporin 1的基因失活，導致眼壓降低。

【7】Sci Trans Med： 基因療法如何治療致命性心臟病

doi：10.1126/scitranslmed.aax1744

達農病(Danon disease)是一種非常罕見的威脅生命的疾病，其病因是由於細胞中負責清除與回收蛋白質的系統失去功能，這將進一步導致心臟，骨骼肌，神經系統，眼睛和肝臟功能障礙。大多數患者壽命僅僅三十年，或需要心臟移植才能夠繼續維持生命。近日，在線發表於Science Translational Medicine雜誌上的一項新研究中，加利福尼亞大學聖地牙哥醫學院的研究人員確定了一種使用基因療法治療達農病的新方法。

該研究的主要作者Eric Adler博士表示：「並不是每一名患者都能夠成功接受心臟移植，而且心臟移植也無法治療受達農病影響的其他器官。 因此，我們需要找到專門用於解決潛在病因的療法。」達農病是基因LAMP2突變所導致的。近十年來，Adler和UC San Diego Health的研究人員一直在努力確定基因療法是否可以提供一種新的治療方法。Adler及其團隊希望通過基因療法恢復患者體內LAMP2的功能，從而改善心臟和肝臟的功能。

【8】Nat Commun：基因療法有助於治療亨廷頓症

doi：10.1038/s41467-020-14855-3

亨廷頓舞蹈病（HD）是一種罕見的，由基因突變和大腦紋狀體區域的神經變性引起的遺傳性疾病，其特徵是肢體出現類似於舞蹈的異常運動。暨南大學腦修復中心的陳功博士領導的研究小組開發了一種新型基因療法，可在亨廷頓小鼠模型中再生功能性新神經元。該研究成果發表在Nature Communications雜誌上。

我們正在開發一系列基於NeuroD1的基因療法，將腦內神經膠質細胞直接重編程為功能新的神經元，以治療各種腦部疾病，包括亨廷頓氏病，阿爾茨海默氏病，中風，ALS等。由於我們大腦中的每個神經元都被神經膠質細胞所圍繞，因此這種直接的神經膠質到神經元轉換技術在神經再生的高效性和免疫排斥性方面都比幹細胞移植治療具有更大的優勢。」

【9】Nat Med：臨床試驗表明造血幹細胞基因療法有望治療X連鎖慢性肉芽腫病

doi：10.1038/s41591-019-0735-5

X連鎖慢性肉芽腫病（X-linked chronic granulomatous disease， X-CGD）是一種罕見的遺傳性血液疾病。它可導致反覆感染、延長住院治療時間和縮短壽命。在此之前，X-CGD患者不得不依賴骨髓捐獻來獲得病情緩解的機會。在一項新的研究中，來自英國、美國、法國和德國的研究人員報導使用幹細胞基因療法治療9名X-CGD患者：其中的6名患者目前病情緩解，並且停止了其他治療，相關研究結果在線發表在Nature Medicine期刊上。

研究者表示，通過這種基因療法，你能夠使用患者自己的幹細胞替代供者細胞用於移植。這意味著這些細胞與患者完全匹配，它應當是一種更加安全的移植方法，沒有產生免疫排斥的風險。」在慢性肉芽腫病（CGD）患者中，幫助白細胞使用一系列化學物攻擊並消滅細菌和真菌的5個基因中有一個發生基因突變。如果沒有這一系列防禦性的化學物，那麼患有這種疾病的患者要比大多數人更容易遭受感染。這些感染可能嚴重到威脅生命，包括皮膚或骨骼中的感染以及肺部、肝臟或大腦等器官中的膿腫。CGD的最常見形式是X-CGD，它僅影響男性，並且是由X染色體上的基因發生突變引起的。

【10】Nat Med：利用靶向缺陷性CLN3基因的反義寡核苷酸有望治療貝敦病

doi：10.1038/s41591-020-0986-1

在一項新的研究中，來自美國羅莎琳德富蘭克林醫科大學的研究人員設計出一種新的方法來治療一種罕見但致命的兒童神經退行性遺傳疾病：貝敦病（Batten disease）。這項研究解決了發現貝敦病治療方法的迫切需求。相關研究結果在線發表在Nature Medicine期刊上。研究者表示，貝敦病是一種致命的神經退行性疾病，在美國每10萬名兒童中就有4人患上這種疾病。這種疾病無藥可治，治療方案也很少。

這項研究證實利用經設計後特異性地結合到CLN3貝敦病中受到破壞的CLN3基因產物上的反義寡核苷酸（ASO），可以減輕這種疾病的齧齒動物模型的症狀。這些研究人員還證明，來自患有這種疾病的患者的細胞的體外培養物對這種治療作出反應，這表明細胞缺陷得到逆轉。（生物谷Bioon.com）

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