科學家如何利用聯合療法來有效治療多種癌症?

長期以來，科學家們一直想要開發出新型療法治療多種類型癌症，而在治療癌症的道路上，研究者們常常會將不同療法進行結合使用來治療癌症，最終也取得了不錯的療效；本文中小編就對近期相關重磅級研究進行了整理，讓我們一起看看科學家們如何利用新型聯合療法來成功治療癌症。

【1】Sci Rep：免疫療法組合能夠有效治療小鼠癌症

DOI：10.1038/s41598-017-02503-8

橫紋肌肉瘤是一類由骨骼肌癌變導致的腫瘤，是一類高發於兒童群體中的軟組織癌症。目前最主流的治療方法包括手術、放射以及化學療法。然而，這些療法具有較高的副作用，對於兒童來說尤其如此。

而最近的一項研究則提出了一種新的療法，能夠利用患者體內的免疫系統進行癌細胞的殺傷。

在過去十年來，免疫療法逐漸成為癌症治療的主流治療手段之一，它相比傳統療法副作用更低。在這一新研究中，來自Nationwide兒童醫院的研究者們利用多種免疫療法結合的手段，在小鼠模型中證明了其對橫紋肌肉瘤的治療效果。

【2】PNAS：組合治療策略有望治療卵巢癌

doi：10.1073/pnas.1712514114

在一項新的研究中，來自美國約翰霍普金斯大學基梅爾癌症中心的研究人員證實在卵巢癌小鼠服用重新激活沉默基因的藥物和激活免疫系統的其他藥物之後，它們具有顯著下降的腫瘤負荷，而且要比僅服用一種藥物的小鼠具有顯著更長的存活期。相關研究結果於2017年11月29日在線發表在PNAS期刊上，論文標題為「Epigenetic therapy activates type I interferon signaling in murine ovarian cancer to reduce immunosuppression and tumor burden」。

這項研究已導致一項針對卵巢癌患者的臨床試驗。在論文資深作者Cynthia Zahnow博士、博士後研究員Kate Chiappinelli博士和研究生Meredith Stone的領導下，這些研究人員認為這可能導致人們開發出一種通過加強人體的天然免疫反應來攻擊卵巢癌的新方法。

當前，卵巢癌是美國婦科惡性腫瘤死亡的主要原因。Zahnow說，「我們採用了兩種並不是有效地治療卵巢癌的藥物，組合使用這兩種藥物會讓它們更好地增強免疫系統和攻擊這種腫瘤。」

【3】Nature：黑色素瘤抵抗現存的組合療法之謎

doi：10.1038/nature24040

在2014年，針對轉移性黑色素瘤患者的新組合療法因有助延長這些患者的壽命而上市。然而不幸的是，在經過幾個月的治療後，幾乎接受這種治療方案的所有患者最終都復發了。

在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學、威斯達研究所和中國杭州師範大學、北京大學等研究機構的研究人員揭示出為何這些復發會發生。儘管這些組合療法阻斷癌細胞用來促進它們生長的主要通路，但是這些癌細胞像繞道的車輛那樣繞過這種阻斷，利用其他的通路繼續生長和擴散。這些由PAK酶家族控制的平行通路為治療黑色素瘤提供有吸引力的新靶標。相關研究結果於2017年9月27日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「PAK signalling drives acquired drug resistance to MAPK inhibitors in BRAF-mutant melanomas」。論文通信作者為來自賓夕法尼亞大學的Wei Guo、Xiaowei Xu和來自威斯達研究所的Meenhard Herlyn。論文第一作者為來自賓夕法尼亞大學的Hezhe Lu、Shujing Liu和來自威斯達研究所的Gao Zhang。

Guo說，「這些腫瘤細胞是聰明的。一旦這些組合療法首先阻斷這種主要的通路，其他的通路就能夠被激活，從而導致更為侵襲性的疾病。」

【4】Leukemia：重磅！科學家有望開發出有效治療白血病的新型組合性療法

doi：10.1038/leu.2017.257

新型免疫療法常常被認為能夠有效治療復發性的急性髓性白血病，通常抗體能夠有效消滅被常規療法無法殺滅的癌細胞，近日，來自德國癌症協會等機構的研究人員通過研究發現，當聯合特定抑制劑後，新型組合性療法或有望徹底治癒白血病患者，相關研究刊登於國際雜誌Leukemia上。

急性髓性白血病（AML）是一種惡性的血液癌症，這種疾病通常是由紅細胞、血小板和某些白細胞未成熟的前體細胞所引發，同時AML也是成年人最常見的一種急性白血病；對於大約三分之一的患者而言，引發惡性細胞分裂失控的原因就是生長受體FLT3的突變，這也就是為何癌症藥物會採取多種策略來攻擊突變的受體分子，比如癌症免疫療法中的抑制劑或抗體等。

近日，德國癌症協會的研究人員開發出了一種新型的抗體，目前正在圖賓根大學醫院進行臨床試驗，在看似成功地化療治療後，FLT3受體能夠對機體中殘留的白血病細胞進行標記，隨後被標記的白血病細胞就會被機體自身的免疫細胞所識別，進而被消滅。研究者Philipp Greif博士表示，獨自利用FLT3受體的免疫療法並不總是會成功，在某些情況下，FLT3受體會發生突變，而且其很有可能會從白血病細胞表面消失，同時也不再能夠容易接近抗體。

【5】Cancer Cell：新型組合性療法或有望幫助徹底治癒急性髓性白血病

DOI：10.1016/j.ccell.2017.08.001

近日，來自Francis Crick研究所的研究人員通過研究發現，用於治療心臟和血管問題的藥物或許能夠同化學療法聯合來治療成年人的惡性白血病，相關研究刊登於國際雜誌Cancer Cell上。

急性髓性白血病（AML）是一種常見的影響成年人健康的急性白血病，其會誘發骨髓「洩露」血液，抑制化學療法很好地發揮作用；逆轉骨髓洩露的藥物或能增強化學療法在小鼠和人類組織中的效果，從而就為治療AML患者提供了一種新型可能性的組合性療法。研究者Diana Passaro說道，我們發現，癌症能夠損傷負責運輸氧氣、營養物質和化療藥物的血管壁，當我們利用藥物來阻斷小鼠機體中的骨髓洩露時，我們或許就能夠利用常規的化療手段來有效治療癌症。

由於在臨床中某些藥物已經用於治療其它疾病了，研究人員希望這些藥物也能夠用來幫助治療AML，每年在英國大約有2600人被診斷為AML，化療耐受和疾病復發是治療AML的一大問題；為了闡明AML如何影響骨髓，研究人員將來自AML患者的骨髓注射到小鼠機體中，隨後研究者利用活體顯微鏡檢查來比較被注射小鼠機體的骨髓和健康小鼠骨髓的差異，結果發現，在AML小鼠中預先載入的螢光染料從骨髓中洩露出來了，而健康小鼠則沒有這種表現。

【6】Science子刊：溶瘤病毒聯合檢查點抑制劑療法或能有效治療乳腺癌和黑色素瘤

DOI：10.1126/scitranslmed.aam7577 

DOI：10.1126/scitranslmed.aao1641

免疫療法能夠幫助機體免疫系統有效抵禦癌症，這種療法為癌症的治療帶來了革命性的突破，比如治療黑色素瘤和白血病等多種癌症等，但免疫療法依然無法有效治療很多種類型的癌症。近日，來自渥太華醫院和渥太華大學的研究人員通過對小鼠進行研究發現，將溶瘤病毒同檢查點抑制劑療法結合的一種新型組合性免疫療法或能有效成功治療乳腺癌及其它多種類型的癌症，相關成果刊登於國際雜誌Science Translational Medicine上。

研究者Marie-Claude Bourgeois-Daigneault表示，我們很意外地發現利用這種新型組合性療法能夠治癒大部分患癌小鼠，甚至是一些對免疫療法產生耐藥性的小鼠；我們認為，相同的機制在人類癌症中或許也會發生作用，但後期還需要進行更為深入的研究在人類機體中進行證實。

當前研究中，研究人員重點對三陰性乳腺癌進行研究，這是一種惡性且非常難以治療的乳腺癌。研究者對三隻三陰性乳腺癌小鼠模型進行研究發現，這些患癌小鼠對檢查點抑制劑療法均產生了一定的耐藥性，同時他們還發現，當一種名為Maraba的溶瘤病毒在這些患癌小鼠機體中複製時，似乎能幫助小鼠的免疫系統有效識別並且攻擊癌症，然而單一的溶瘤病毒療法似乎對小鼠的總體生存率影響甚微。

【7】Cell：兩種表觀遺傳藥物聯合使用有望治療非小細胞肺癌

doi：10.1016/j.cell.2017.10.022

在一項新的研究中，來自美國約翰霍普金斯基梅爾癌症中心的研究人員鑑定出一種讓非小細胞肺癌（NSCLC）對免疫療法作出更好反應的新型藥物組合療法。在這種組合療法中，兩種所謂的表觀遺傳治療藥物當一起使用時在人NSCLC癌細胞系和NSCLC小鼠模型中實現了強大的抗腫瘤反應。相關研究結果發表在2017年11月30日的Cell期刊上，論文標題為「Epigenetic Therapy Ties MYC Depletion to Reversing Immune Evasion and Treating Lung Cancer」。論文通信作者為Stephen B. Baylin博士。論文第一作者為研究生Michael Topper和研究員Michelle Vaz博士。

在這項研究中，這些研究人員將一種被稱作5-氮雜胞苷（5-azacytidine）的去甲基化藥物和三種組蛋白去乙醯化酶抑制劑（histone deacetylase inhibitor drug， HDACi）藥物中的一種進行聯合使用。5-氮雜胞苷通過化學反應讓一些抑癌基因重新激活。HDACi抑制參與細胞複製和分裂等過程並促進癌症產生的組蛋白去乙醯化酶。這種聯合治療觸發一種化學級聯反應，從而招募更多的免疫細胞來抵抗腫瘤，並且降低癌基因MYC的作用。基於這些發現，他們針對這種聯合治療已在晚期非小細胞肺癌患者中發起了一項臨床試驗。

【8】多藥物聯合療法治療成體白血病效果顯著

新聞閱讀：Triple drug treatment combo shows promise in adult leukemia

根據最近一項臨床試驗結果，一項由三種藥物組成的靶向療法對於治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）具有顯著的治療效果，而且能夠降低由於化療導致的長期負面效應。

由來自俄亥俄州立大學癌症綜合研究中心的研究員Kerry Rogers醫生等人主導了一項臨床IB/II期試驗，探究了目前世界上最有效的兩種靶向CLL的藥物（ibrutinib，obinutuzumab）以及一種單抗藥物（obinutuzumab）結合起來對CLL患者（治療前以及治療後復發）的治療效果。

初步試驗結果表明，這一療法對於96%以上的患者顯示出了安全型以及良好的耐受性。副作用雖然也存在，但與單種藥物治療的情況相當，屬於可控的範圍。此外，患者在有效劑量的治療下並不會出現致命性的副作用，而且癌細胞殺傷效果相當明顯，血液中可以檢測到癌細胞的內容物。

【9】NEJM：新型抗體化療聯合療法有望治療濾泡淋巴瘤

DOI：10.1056/NEJMoa1614598

近日，來自南安普敦大學研究人員的一項免疫學發現有望幫助改善血液癌症患者的治療預後表現，濾泡淋巴瘤是一種非霍奇金淋巴瘤，當機體開始製造抵禦感染的異常白細胞（B淋巴細胞）時這種疾病就開始發生了，這種疾病通常進展緩慢，而且並不總是需要立即治療，研究人員通常利用化療和單克隆抗體—利妥昔單抗聯合療法來治療這種疾病。

相關研究成果刊登於國際雜誌New England Journal of Medicine上，研究人員發現，抵禦淋巴瘤CD20靶點的治療性抗體分為兩種類型，I型（諸如利妥昔單抗）和II型（並未在患者中進行檢測）。II型製劑常常具有不同於利妥昔單抗的特性，而且相比利妥昔單抗而言其對癌細胞的作用時間較長能夠產生更強的治療效果。

羅氏製藥公司開發出了首個II型抗體製劑—阿託珠單抗，其也證實了本文中科學家們的研究結論，該抗體能夠搜尋到惡性B細胞表面的CD20蛋白，同時促進機體的殺傷性細胞殺滅這些惡性細胞。這項研究中，研究人員招募了1200名患者參與研究，研究結果表明，相比利妥昔單抗結合化療方法而言，阿託珠單抗和化療相結合的聯合療法能夠有效降低濾泡淋巴瘤患者34%的疾病進展或死亡風險。

【10】Science子刊：免疫療法聯合使用有望治療發生BRCA1突變的乳腺癌

doi：10.1126/scitranslmed.aal4922

免疫療法是一種利用患者自身的免疫系統治療癌症的突破性方法。它的作用機制是增強人體的免疫細胞攻擊腫瘤的能力，並且在治療黑色素瘤和肺癌中引發變革。

在一項新的研究中，來自澳大利亞沃爾特與伊麗莎-霍爾研究所（Walter and Eliza Hall Institute）和彼得-麥卡倫癌症中心（Peter MacCallum Cancer Centre）的研究人員首次證實聯合使用兩種免疫治療藥物能夠有效地治療在發生BRCA1突變的女性患者體內出現的一種被稱作三陰性乳腺癌的侵襲性乳腺癌。這些發現提示著聯合免疫療法的臨床試驗應當考慮在患有這種乳腺癌的女性患者中開展。相關研究結果發表在2017年6月7日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為「Combined immune checkpoint blockade as a therapeutic strategy for BRCA1-mutated breast cancer」。論文通信作者為沃爾特與伊麗莎-霍爾研究所的Geoffrey Lindeman教授和彼得-麥卡倫癌症中心的Sherene Loi副教授。

在澳大利亞，每8名女性就有1人患上乳腺癌；在乳腺癌中，三陰性乳腺癌通常佔大約15%，每年影響大約2400名女性，但是在發生BRCA1突變的女性當中，這種癌症是更加常見的。