反義寡核苷酸療法似乎能有效治療多種類型的神經變性疾病

2020-11-28 生物谷

2017年12月26日 訊 /生物谷BIOON/ --亨廷頓氏症是一種致死性的腦部疾病，近日科學家們開發出了一種新型療法已經成功完成了首次人體試驗，研究人員所開發的藥物能夠降低患者腦脊液中有害亨廷頓蛋白的水平。亨廷頓氏症是由於患者機體中製造亨廷頓蛋白的基因發生突變所誘發的一種疾病，這種突變會讓亨廷頓蛋白變大而且更易於積累，科學家們認為亨廷頓蛋白粘度的增加會促進亨廷頓患者腦細胞死亡，隨著疾病不斷進展，其就會慢慢影響患者的運動、學習、思維和情緒等多種機體行為。

目前沒有有效的療法能夠治療亨廷頓氏症，大部分患者在診斷後的15-20年就會死亡；但如今治療亨廷頓氏症有希望了，由倫敦大學學院聯合伊奧尼斯製藥公司開發的新型藥物或許有望阻斷亨廷頓蛋白的產生，此外研究人員還發現，這種新型藥物還能夠有效減緩亨廷頓患者疾病的進展。

反義療法(antisense therapy)

這種名為Ionis-HTTRx的反義藥物是一種反義寡核苷酸(antisense oligonucleotides)，在研究人員解釋其工作機制之前，先回顧一下基因是如何發揮作用的。我們機體的基因由DNA組成，DNA中包含有促進細胞發揮功能的特殊代碼，利用這種信息其就能夠製造維持細胞功能的多種蛋白；而反義寡核苷酸則能夠幹擾DNA和蛋白質之間的關鍵階段，即DNA被轉化成為信使RNA（mRNA）的過程。mRNA類似於DNA，但穩定性卻並不如DNA，二者在化學特性上有著明顯的不同，其能夠作為製造蛋白質的模板，如果去除了mRNA，蛋白質就無法被製造產生，反義寡核苷酸是一種合成性的DNA片段，其能同mRNAs結合，從而誘發其被切成碎片。

mRNAs的一個重要特性就是其含有精確編碼每一種蛋白質的特殊代碼，這就意味著我們可以設計出反義寡核苷酸來特異性地靶向作用蛋白質的產生，實際上，如果靶向作用的基因是突變的，那麼你甚至可以靶向作用突變的基因形式。

目前亨廷頓氏症的臨床試驗還處於早期階段，研究人員進行臨床試驗想闡明是否寡核苷酸能夠進入到大腦內部並且降低突變蛋白質的水平；我們並不知道是否研究人員所開發的藥物能夠減緩疾病進展，但最近研究人員在神經變性疾病中進行的一系列臨床試驗或許就提供了新的希望。

相同的方法，不同的疾病

最好的例子就是脊髓性肌肉萎縮症（Spinal Muscular Atrophy，SMA），這是一種非常罕見的兒童運動神經元病，在今年早些時候完成的臨床試驗中，研究人員利用反義寡核苷酸成功糾正了脊髓性肌肉萎縮症患者機體中突變的基因形式。研究人員利用了一種稍微不同的方法，但研究結果非常有希望，在很多病例中，攜帶這些突變的兒童經常會從出生以來就遭受嚴重的運動問題，但利用反義寡核苷酸治療的大部分兒童最後存活時間都延長了，而且相比沒有治療時機體的運動特性得到了明顯改善。

這項臨床試驗非常成功，因此必須停止試驗以便不接受治療的兒童也能夠使用反義寡核苷酸療法進行治療；這種名為nusinersen的藥物目前已經獲得FDA批准用於治療脊髓性肌肉萎縮症。亨廷頓氏症和脊髓性肌肉萎縮症都是非常罕見的神經變性疾病，但如果反義寡核苷酸療法能夠有效治療這些病症的話，那麼相同的方法似乎還能有效治療其它常見的疾病，比如帕金森疾病或阿爾茲海默病等。

上述這些疾病都與亨廷頓氏症和脊髓性肌肉萎縮症共享著一些特性，比如粘性蛋白的積累等，與亨廷頓氏症一樣，目前沒有任何藥物能有效減緩或阻斷阿爾茲海默病和帕金森疾病患者大腦中腦細胞的死亡。

後期研究人員還需要進行更為深入的研究來觀察是否反義寡核苷酸療法能夠幫助治療大部分類型的神經變性疾病，當然研究人員還需要克服各種困難來開發新型療法。然而研究人員對罕見疾病進行的早期小規模臨床試驗能夠提供研究證據來說服一些醫學研究資助公司和製藥公司進一步深入研究，來早日開發出治療亨廷頓氏症等多種疾病的新型療法（藥物等）。（生物谷Bioon.com）

參考資料：

【1】Drug lowers deadly Huntington’s disease protein

【2】The biological function of the Huntingtin protein and its relevance to Huntington’s Disease pathology

Curr Trends Neurol    https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3237673/#R1

【3】Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy

NEJM    DOI： 10.1056/NEJMoa1702752

【4】FDA approves first drug for spinal muscular atrophy

【5】Antisense therapy： a promising new way to treat neurological disease

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