...到神經變性疾病罪魁禍首tau蛋白在神經元細胞間來回穿梭的過程!

2020-12-08 生物谷

2020年4月9日 訊 /生物谷BIOON/ --在抵禦諸如額顳葉痴呆等神經變性疾病的鬥爭中，tau蛋白或許就是最大的罪魁禍首，tau蛋白在腦細胞中大量存在，其能維持神經元的結構和穩定性，並幫助將營養物質從細胞的一個部分運輸到另一個部分。當tau蛋白發生錯誤摺疊時所有都會發生改變，其會變得粘性且不溶，不斷聚集並在神經元中形成神經原纖維纏結，破壞神經元的功能並導致細胞最後死亡，更糟糕的是，神經元細胞中只需要相對少量的錯誤摺疊的tau蛋白就能使附近細胞編程功能失調死亡的腦細胞。

圖片來源：Public Domain

日前，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自加利福尼亞大學等機構的科學家們通過研究揭開了tau蛋白在神經元細胞之間來回穿梭的分子機制，相關研究結果不僅揭示了科學家們廣泛研究的神經變性疾病中tau蛋白的傳播，也為有效控制病理性tau蛋白的產生提供了新的思路和希望。

研究者Kosik表示，tau蛋白在細胞之間來回穿越的機制或提供了一種線索，來幫助我們開發新方法來有效阻斷tau蛋白的擴散，tau蛋白來回穿梭過程中必不可少的一個「選手」就是名為LRP1（low density lipoprotein receptor-related protein 1）的低密度脂蛋白，其位於腦細胞膜上，主要參與多種機體生物學過程，同時還能幫助神經元攝取膽固醇等。

當tau蛋白從細胞中溢出到胞外空間後，LRP1就會從鄰近細胞中吸收tau蛋白，作為多種低密度脂蛋白受體之一，LRP1被研究者通過排除法篩選了出來，即通過CRISPRi技術來系統性地抑制該家族中每個成員的表達，同時將其暴露於tau蛋白中，隨後研究者確定，對LRP1進行基因沉默或許能選擇性地抑制tau蛋白的攝取。

研究者Kosik表示，LRP1本身就很有趣，其就好像是細胞外的垃圾桶一樣，其並不僅僅會攝取tau蛋白，如果有其它垃圾的話，其也會撿起來；那麼LRP1是如何識別tau蛋白的呢？深入研究後，研究者發現，tau蛋白上的一部分賴氨酸或許扮演著關鍵角色，其能為神經元打開大門，這或許就是線索所在。研究者發現，tau蛋白能與細胞表面受體LRP1相互作用，這就會促進tau蛋白發生胞吞作用，他們推測，如果降低小鼠機體中LRP1的表達，就會降低鄰近神經元細胞攝入tau蛋白的能力。

隨後研究人員開展了體外實驗，他們將tau蛋白注射到小鼠體內，部分小鼠機體中LRP1基因的表達被其抑制性RNA下調了，研究者利用一小串胺基酸將tau蛋白綁定到綠色螢光蛋白上來幫助他們觀察tau注射到小鼠體內後的狀況。研究者Kosik解釋道，一旦tau蛋白進入到細胞中，胺基酸連接體就會被切斷，螢光蛋白和tau蛋白就會彼此分離；在正常LRP1的動物體內，tau蛋白更趨向於擴散，而在LRP1被抑制的小鼠他內，該蛋白就會留在原地不動，而且其它正常神經元攝取tau蛋白的可能性也會明顯下降，這是科學家們首次觀察到tau蛋白完全消失的狀況。

當研究者降低LRP1的表達時，他們就會觀察到tau蛋白開始在動物體內擴散，下一步研究人員將會進行更為深入的研究來解析tau-LRP1之間相互作用的關鍵信息，從而以其未藥物靶點，來開發或尋求有效的相關疾病治療手段。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Jennifer N. Rauch et al, LRP1 is a master regulator of tau uptake and spread, Nature (2020). DOI:10.1038/s41586-020-2156-5

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