Nat Commun:關鍵的神經保護因子HDAC6可抑制毒性tau聚積

2020-11-30 騰訊網

一、前言

Tau蛋白的異常聚集是阿爾茨海默病（AD）和相關tau變性病的主要病理表現。傳統的tau病理主要關注tau的過度磷酸化，然而目前大量證據提示tau病理也與微管結合重複區域（MTBR）tau的賴氨酸位點的異常乙醯化相關。Tau在MTBR的乙醯化以及該修飾對tau和微管結合能力、tau聚積和tau寡聚體形成的調控，提示tau的異常乙醯化可以加重神經毒性和認知下降。近來有研究表明乙醯化tau蛋白會引起突觸變性和認知障礙。

組蛋白去乙醯化酶家族被認為與tau蛋白的去乙醯化相關。其中，去乙醯化酶HDAC6在胞漿中含量豐富，與微管蛋白相結合，並能夠負性調控微管蛋白和其他胞漿蛋白的乙醯化。選擇性抑制HDAC6可以在一些tau變性病或β澱粉樣蛋白（Aβ）斑塊模型中發揮不同程度的神經保護作用。然而，也有研究發現，抑制HDAC6可以增加乙醯化tau蛋白的水平，促進tau聚積，從而引起認知障礙。有意思的是，HDAC6敲除的小鼠模型並未出現認知異常，這可能提示正常生理狀態下HDAC6的功能並不突出。

那麼，HDAC6與tau病理的具體作用關係，以及HDAC6缺失在tau病變小鼠模型中的功能如何呢？來自北卡羅來納大學的Todd J. Cohen教授團隊對這一問題進行了解答，該文章於2020年11月發表於Nature Communications，題目為「An HDAC6-dependent surveillance mechanism suppresses tau-mediatedneurodegeneration and cognitive decline」。

二、主要結果

1、HDAC6分子伴侶複合物通過MTBR結構域與tau結合

為了確定HDAC6與tau結合的具體結構域，該團隊使用不同HDAC6的變異類型，包括缺少1個或2個催化活性結構域、缺少整個C末端、缺少C末端泛素結合結構域和缺少介導蛋白互作的SE14結構域，分別與tau進行結合，最終發現HDAC6與tau的結合不依賴於泛素，而是部分由SE14結構域介導的。

同樣的，為了進一步確定tau與HDAC6的結合位點，該團隊也使用了tau的不同變異類型與HDAC6進行結合，全長的tau包括2個N末端重複和4個MTBR結構域（R1-R4），刪除R1和R4時，HDAC6和tau的結合不受影響，而刪除R2和R3時，HDAC6和tau的結合能力顯著下降。以上結果提示HDAC6與tau結合於tau的MTBR結構域。（圖1）

圖1. HDAC6和tau蛋白不同變異類型的結合

2、HDAC6定位於tau異常聚集的位點

為了檢測tau和HDAC6的定位以及它們在神經元中的聚集，該團隊對野生型和P301S tau轉基因小鼠（PS19）的原代神經元進行分析，結果表明在野生型小鼠原代神經元中，tau和HDAC6聚集於胞漿中，但分布較為分散，而在PS19神經元中兩者出現了沉積。此外，在AD腦組織中，可溶性的HDAC6水平下降，而在不可溶沉積部分發現了較高水平的HDAC6。這些結果都表明在AD中，HDAC6與tau共同聚集並被募集到AD病理損傷中。（圖2）

圖2. HDAC6在AD中與tau的結合

3、 病理性tau在HDAC6的作用位點進行乙醯化

在AD中，可溶性的HDAC6降低了，那麼，這一結果使得tau的翻譯後修飾過程發生了什麼影響呢？該團隊使用液相色譜和質譜法（LC/MS-MS）對AD患者的大腦皮層組織進行分析，發現了tau在第311位賴氨酸（K311）的乙醯化。K311位於MTBR的R3區域，正巧是HDAC6和tau的關鍵結合位點。該團隊假設tau在K311位點的乙醯化與tau聚集相關，並且進行了一系列實驗證實了這一觀點。（圖3）

圖3. Tau在K311位點乙醯化與tau的聚集

4、HDAC6缺失加速小鼠的tau病理

該團隊的上述研究結果發現HDAC6的缺失並不能緩解tau病理進程，卻可能會加重和加速tau病理變化。將PS19小鼠和HDAC6敲除小鼠雜交後得到PS19/HDAC6 KO小鼠（PHK小鼠），該小鼠在4月齡即表現為體重減輕、生存率下降。同時，PHK小鼠的行為學表現也較野生型小鼠、PS19小鼠和HDAC6 KO小鼠差，空間學習能力下降明顯。以上結果說明HDAC6的缺失會加重tau病變小鼠的認知下降。

三、結論

Tau的異常乙醯化是多種人類tau變性疾病中的一種複雜的翻譯後修飾機制。本研究證實了HDAC6作為關鍵的神經保護因子可以抑制毒性tau聚積。未來，破譯tau蛋白的所有翻譯後修飾的密碼，發現tau蛋白的所有種類，可以完善我們對tau蛋白病理機制的理解，並可以為AD和相關疾病的個體化治療提供新方向。

參考文獻：

TrzeciakiewiczH, Ajit D, Tseng JH, et al. An HDAC6-dependent surveillance mechanismsuppresses tau-mediated neurodegeneration and cognitive decline. Nat Commun.2020;11(1):5522. Published 2020 Nov 2. doi:10.1038/s41467-020-19317-4

編譯作者：小言 (Brainnews創作團隊)

校審：胖兔子可可、Simon (Brainnews編輯部)

本文為brainnews團隊原創編譯，轉載請聯繫授權。

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