手性金納米離子可對映選擇性改善阿爾茨海默病小鼠模型的記憶損害

2020-10-29 brainnews

目前，β澱粉樣蛋白（Aβ）沉積和tau蛋白引起的神經原纖維纏結被認為是阿爾茨海默病（AD）的兩個主要的病理表現。因此，靶定這兩種蛋白的產生、聚積和清除的過程是防治AD的主要治療策略。然而，很多實驗中被證實有抑制Aβ寡聚化或纖維化的分子或多肽，在臨床實驗中屢屢宣告失敗。近來，一些納米粒子（nanoparticles，NPs）被發現可以加速或者延緩Aβ聚積進程，有望成為治療AD的潛在藥物。通過改變這些粒子的物理化學特性，如大小、形狀、表面電荷和疏水性，NPs與結合親和力和抗Aβ的能力會發生變化。在這些NPs中，金（Au）NPs因其較好的生物相容性、可透過血腦屏障（BBB）等特性，成為抑制和間接影響Aβ纖維化的常用的納米粒子伴侶。然而目前的研究中Au NPs的抑制效率顯著低於小分子或多肽類的抑制劑。已有研究發現，將Au NPs和小分子或多肽類結合可以更好的抑制Aβ聚積，那麼，結合後的粒子的BBB通透性和體內的抑制效率如何呢？

2020年9月Nature Communications發表的題為「Chiral gold nanoparticles enantioselectively rescue memory deficitsin a mouse model of Alzheimer's disease」的文章解答了這一問題。該文章的通訊作者是中國科學院國家納米科學中心的唐智勇教授和哈爾濱工業大學微納米技術研究中心的劉紹琴教授。


1，手性金納米離子對Aβ42聚集的抑制作用

該團隊構建了手性L-和D-穀胱甘肽（GSH）的穩定的Au NPs，直徑為3.3nm，這兩個粒子也被稱為L3.3和D3.3。之所以選擇GSH，除了其作為抗氧化劑可以保護組織免受活性氧損傷外，還因為大腦中富含GSH轉運體，GSH與Au NPs結合，有助於Au NPs順利透過BBB。對L3.3和D3.3的體外研究發現，表面手性和螺旋結構可以對映選擇性預防Aβ聚集（圖1）。

圖1. 體外抑制Aβ聚集


2，手性金納米離子對Aβ介導的細胞毒性的抑制作用

CCK-8實驗顯示L3.3或D3.3對SH-SY5y細胞幾乎沒有毒性，並且顯著的提高了細胞存活率。通過TNUEL染色和流式細胞術檢測均發現L3.3或D3.3可以顯著抑制Aβ介導的細胞凋亡（圖2）。

圖2. 體外抑制Aβ的細胞毒性


3，手性金納米離子挽回AD小鼠的認知障礙

之後，該團隊向APP/PS1轉基因小鼠模型每周靜脈注射L3.3和D3.3，共持續4周，結果顯示治療後的轉基因小鼠空間認知和記憶能力有所改善（圖3）；免疫螢光也顯示這些小鼠腦內Aβ沉積明顯減少。值得注意的是，D3.3可以使可溶性和不可溶性的Aβ42以及Aβ40顯著減少；而L3.3隻引起了可溶性Aβ40的顯著減少，可是這種減少並不足以引起小鼠行為學的改善。

圖3. 改善AD小鼠的記憶損害


4，結論

手性穀胱甘肽金納米粒子的體內外研究均發現其有良好的抑制Aβ聚集的能力，並且可以顯著改善AD小鼠的認知。這一發現，為治療AD帶來了新的方向。同時，我們需要認識到，從基礎實驗走向臨床應用，這一轉化過程需要經歷的時間很長，但是我們期待具有較高生物安全性的手性納米醫學可以儘快得到臨床驗證並用於AD的臨床治療。


參考文獻：

Hou K, Zhao J, Wang H, et al. Chiral goldnanoparticles enantioselectively rescue memory deficits in a mouse model ofAlzheimer's disease. Nat Commun. 2020;11(1):4790. Published 2020 Sep 22.doi:10.1038/s41467-020-18525-2.


編譯作者： 小言 (Brainnews創作團隊)

校審： 胖兔子可可、Simon (Brainnews編輯部)



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