新化合物實現多靶點保護阿爾茨海默病細胞和小鼠模型神經元

2020-12-08 騰訊網

中樞神經系統中豐富的微管相關蛋白Tau在微管組裝和穩定中起著至關重要的作用。異常的Tau磷酸化和聚集是阿爾茨海默病（AD）的常見致病標誌，表現在：Tau的過度磷酸化可能會改變其構象，並導致自身聚集，氧化應激增加和神經元死亡。

2020年3月11日，國立臺灣師範大學Guey-Jen Lee-Chen團隊與長庚紀念醫院Chiung-MeiChen團隊合作在雜誌Aging Cell上發表了一篇名為Exploration of multi-target effects of3-benzoyl-5-hydroxychromen-2-one in Alzheimer's disease cell and mouse models的文章，這篇文章表明化合物LM-031可以通過靶向HSPB1減少Tau錯摺疊並激活NRF2和CREB途徑來抑制細胞凋亡並促進神經元存活，從而改善AD進展，從而為AD治療提供新的藥物開發途徑。

Licochalcone A是查爾酮的主要成分，得自甘草的根。之前有報導Licochalcone A可增強NRF2（nuclear factor, erythroid 2‐like 2）介導的抗氧化應激的防禦機制，本文作者也曾證實過Licochalcone A和衍生化合物LM-031上調HSPB1(heat shock protein B1)，激活NRF2和CREB，減少Aβ細胞模型中Aβ摺疊錯誤和活性氧（ROS），促進神經突生長和抑制乙醯膽鹼酯酶的途徑。本文在此基礎上研究了LicochalconeA和五種衍生化合物防止Tau聚集和氧化，以及促進神經保護的能力。

1，Licochalcone A和LM-031具有良好的抗氧化和神經保護作用

首先，細胞實驗表明，受試化合物Licochalcone A和LM-031減少了Tau錯摺疊。有報導稱錯位的Tau可能會增加活性氧（ROS）的產生。本文表明LicochalconeA 和LM-031預處理顯著逆轉了因Tau摺疊錯誤導致的ROS水平升高，顯示其抗氧化作用。此外，Licochalcone A 和LM-031預處理可顯著逆轉因錯摺疊Tau產生而提高的caspase 3活性。同時，還可促進神經突生長。

2，LM-031的分子靶標

小分子伴侶HSPB1預防了Tau的錯摺疊，以挽救Tau過高磷酸化介導的細胞死亡。結果表明Licochalcone A或LM-031可以顯著提高HSPB1表達。除了HSPB1分子伴侶，本文還研究了LicochalconeA和LM-031對NRF2、CREB和下遊靶標表達水平的影響，結果表明LM-031預處理增加了NRF2及其下遊分子的表達，並顯著降低促凋亡分子BAX。

BDNF與TRKB（神經營養受體酪氨酸激酶2）結合以激活AKT（AKT絲氨酸/蘇氨酸激酶1）和ERK（促分裂原激活的蛋白激酶1）途徑，兩者均在AD中發揮有益作用。本文也證實LM-031對此通路的保護作用。並進一步驗證了NFR2和CREB作為LM-031的治療靶標的潛力。

3，體內動物模型驗證LM-031在AD治療中的潛力

首先通過PAMPA(平行人工膜通透性測定)- 血腦屏障（BBB）的方法評估並證明LM-031具有高BBB滲透性。其次，在Tg-AD小鼠模型中，通過檢測小鼠大腦內細胞外β-澱粉樣斑塊和神經元內Aβ積聚、Morris水迷宮等試驗證實LM-031的治療作用。且在小鼠中誘發的高血糖可通過LM-031得到部分改善。

總 結

AD的發生是由於基因和危險因素之間複雜的相互作用。本文從多方面多靶點驗證了化合物LM-031的神經保護作用：

首先證明LM-031促進神經突生長的作用可能由於tau錯誤摺疊的改善引起，導致氧化應激和caspase 3活性的降低；

氧化應激被認為是導致AD的因素，通過激活HSPB1的表達可減少ROS和細胞毒性。細胞實驗支持LM-031通過預防氧化應激而在AD治療中的作用並阻斷細胞凋亡途徑；

AD的突觸功能障礙已成為近期關注的焦點，因記憶形成伴隨突觸強度的改變，且突觸變化與臨床痴呆的嚴重程度高度相關。本文證明了CREB在記憶整合中起著關鍵作用，提示CREB的表達可能是AD的治療靶標；

大量證據表明，高血糖會在輕度認知障礙和APP/PS1轉基因小鼠中形成老年斑。本文驗證了LM-031對高血糖3×Tg-AD小鼠學習和記憶改善的有益作用。

因此，化合物LM-031或有潛力被開發為AD治療藥物。

參考文獻：

Lin TH, Chiu YJ, Lin CH, et al. Exploration of multi-target effects of3-benzoyl-5-hydroxychromen-2-one in Alzheimer's disease cell and mousemodels. Aging Cell. 2020;10.1111/acel.13169. doi:10.1111/acel.13169

編譯作者：小飛俠 (Brainnews創作團隊)

校審：Victoria, Simon (Brainnews編輯部)

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