過度活化的星形膠質細胞解釋了阿爾茨海默病的不可預測性

2020-11-25 澎湃新聞

原創 Jacky 阿爾茨海默病

儘管阿爾茨海默病是一種常見且致命的神經退行性腦疾病，但大多數阿爾茨海默病的治療似乎在揭開其病因之謎方面沒有取得太大進展。

韓國基礎科學研究院官網近日消息

許多AD藥物的目標是消除β-澱粉樣蛋白（Aβ）或澱粉樣蛋白斑塊，它們在突觸處阻斷細胞間信號傳導。但是，即使去除了澱粉樣斑塊，一些AD患者仍繼續表現出神經變性和認知能力下降。相反，即使在很高的A？水平下，許多人也沒有神經退化和認知障礙的跡象。而且，關於星形非神經元細胞（稱為星形膠質細胞）為何從AD發病初期就改變其形狀和功能，並在整個AD進展過程中繼續保持這種反應性狀態，還從未有確切的解釋。

韓國基礎科學研究院(IBS)和韓國科學技術研究院(KIST)的認知與社交中心的研究人員已經證明，「反應性星形膠質細胞」的嚴重程度是AD發病的關鍵指標，這對目前AD機制的理論提出了深遠的意義。在以毒素受體為基礎的動物模型中，研究團隊對體內的星形細胞反應進行了微調。他們發現，溫和的反應性星形膠質細胞可以自然地逆轉其反應性，而嚴重的反應性星形膠質細胞可以在30天內導致不可逆的神經退行性變、腦萎縮和認知缺陷。值得注意的是，這種嚴重反應性星形細胞誘導的神經退行性變在注射病毒的APP/PS1小鼠中成功複製，而這類小鼠普遍缺乏神經退行性變。這些結果表明，嚴重的反應性星形膠質細胞足以引起神經退行性變。

該研究的通訊作者、IBS主任C. Justin LEE說：「這一發現表明，創傷性腦損傷、病毒感染和創傷後應激障礙等經歷可能會使健康的大腦由於過度的氧化應激而變得容易患上阿爾茨海默病。過度的氧化應激使身體無法對抗過量產生的含氧分子的有害影響，進而將溫和的反應性星形膠質細胞轉變為神經毒性的嚴重反應性星形膠質細胞，」Lee博士解釋說。研究小組發現，毒素反應性星形膠質細胞激活了一種細胞修復機制(或自噬介導的降解途徑)，並通過觸發單胺氧化酶B (MAO-B)增加過氧化氫(H2O2)。MAO-B在多巴胺的減少中起著重要的作用，多巴胺會阻礙信號傳遞，從而產生平穩、有目的的運動。

這種機制系統導致星形細胞過程的形態學肥大，隨後是一系列神經退行性事件：一氧化氮合成酶iNOS的開啟、亞硝化應激、小膠質細胞激活和tau蛋白病。研究團隊證實，最近開發的可逆MAO-B抑制劑KDS2010或強效H2O2清除劑AAD-2004可以阻止所有這些AD病理事件的發生。Lee主任指出，這進一步證實了嚴重反應性星形膠質細胞是神經退行性變的原因，而不是之前假設的結果。最後，嚴重反應性星形膠質細胞的這些分子特徵在各種AD動物模型和人類AD患者的大腦中是共同的。

這項研究為為什麼AD如此不可預測提供了似是而非的解釋：一旦激活了嚴重的反應性星形膠質細胞，神經退行性變就無法逆轉，輕度反應性星形膠質細胞是可以恢復的，除非受到其他病理負擔的影響。該研究的另一位通訊作者RYU Hoon博士(KIST)說：「值得注意的是，這項研究表明，建立阿爾茨海默病新治療策略的重要一步應該是針對反應性星形膠質細胞，這些星形膠質細胞在早期階段似乎過度活躍。」Ryu博士補充說，這應該伴隨著反應性星形膠質細胞和早期阿爾茨海默病診斷工具的發展。

這項研究的第一作者，IBS的CHUN Heejung博士說：「反應性星形膠質細胞是一種普遍現象，在各種腦部疾病中都有發生，如帕金森病和腦瘤，以及阿爾茨海默病。在這項研究的基礎上，我們計劃將我們對反應依賴性神經元死亡機制的認識擴展到其他治療尚未開發的腦部疾病。

研究近日發表在《自然-神經科學》（Nature Neuroscience）雜誌上。

研究於11月16日發表在《Nature Neuroscience》（最新影響因子：20.071）雜誌上

參考文獻

Source：Institute for Basic Science

Overly reactivated star-shaped cells explain the unpredictability of Alzheimer’s disease

Reference：

Heejung Chun, Hyeonjoo Im, You Jung Kang, Yunha Kim, Jin Hee Shin, Woojin Won, Jiwoon Lim, Yeonha Ju, Yongmin Mason Park, Sunpil Kim, Seung Eun Lee, Jaekwang Lee, Junsung Woo, Yujin Hwang, Hyeseon Cho, Seonmi Jo, Jong-Hyun Park, Daesoo Kim, Doo Yeon Kim, Jung-Seon Seo, Byoung Joo Gwag, YoungSoo Kim, Ki Duk Park, Bong-Kiun Kaang, Hansang Cho, Hoon Ryu, C. Justin Lee. Severe reactive astrocytes precipitate pathological hallmarks of Alzheimer's disease via H2O2-production. Nature Neuroscience. 2020.

DOI: 10.1038/s41593-020-00735-y

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