【Nature子刊】新進展:科學家發現帕金森氏病患者星形膠質細胞代謝...

導言：帕金森氏病（PD）影響全球600多萬人，是世界範圍內第二大最常見的神經退行性疾病。雖然帕金森氏病的確切病因仍然未知，但近年來，科學家已經證實了其病理學中的多種分子機制。近期，有研究人員發現了帕金森氏病患者體內星形膠質細胞的特殊代謝變化。

星形膠質細胞（Astroglia），是哺乳動物腦內分布最廣泛的一類細胞，也是膠質細胞中體積最大的一種。近日，有研究人員利用誘導性多能幹細胞（iPSC）技術，研究了星形膠質細胞功能障礙與帕金森氏病（PD）病理的關係。研究發現，帕金森病患者體內的星形膠質細胞會表達更高水平的α-突觸核蛋白，而α-突觸核蛋白聚集會導致人體內鈣穩態的破壞，這是帕金森病的關鍵病理特徵之一。

該研究由東芬蘭大學的研究小組進行，並發表在《Scientific Reports》雜誌，題為「Metabolic alterations in Parkinson’s disease astrocytes」。該研究強調了腦星形膠質細胞在帕金森病病理學中的作用以及iPSC衍生細胞在疾病建模和藥物研發中的潛力。

帕金森病的確切病因仍然未知，但是科學家在帕金森病病理學中已經確定了幾種分子機制，其中包括神經炎症、線粒體功能障礙、蛋白質降解功能障礙和α-突觸核蛋白（α-synuclein）病理學。該疾病的主要特徵包括多巴胺能神經元的丟失以及路易小體和路易神經突起的出現。多巴胺能神經元的丟失以及隨之而來的多巴胺水平的降低，是引起帕金森病典型運動症狀的原因。目前尚無治療帕金森病的方法，目前的治療目標是通過多巴胺替代療法和手術來緩解運動症狀。

帕金森病的最大危險因素是衰老，但是一些環境因素，如毒素和殺蟲劑，也會增加帕金森病的風險。儘管大多數帕金森病病例是晚期發病和散發性疾病，但大約3-5％是單基因帕金森病。單基因帕金森病的最常見病因是亮氨酸重複激酶2（LRRK2）基因突變的積累。就發病年齡，疾病進展和運動症狀而言，與LRRK2相關的帕金森病在臨床上最接近於散發性疾病。此外，GBA（葡萄糖基神經醯胺酶β）基因突變是迄今為止發現的帕金森病最重要危險因素。GBA突變導致患病風險增加的分子機制是當前大量研究工作的重點。

患者的星形膠質細胞表現出帕金森氏病的幾個標誌

雖然專注於多巴胺能神經元的研究為帕金森病病理學帶來了新見解，但星形膠質細胞對帕金森病的影響卻鮮有研究。星形膠質細胞是神經膠質細胞，是人腦中最豐富的細胞類型。長期以來人們一直認為星形膠質細胞僅作為神經元的支持細胞，但如今人們知道星形膠質細胞的作用要廣泛得多。迄今為止，只有少數研究使用了從帕金森病患者體內獲得的iPSC衍生星形膠質細胞。

在這項研究中，科學家使用了來自兩名患有LRRK2基因突變的帕金森病患者的iPSC衍生星形膠質細胞，其中一名患者還伴有GBA突變，以進一步表徵帕金森病星形膠質細胞表型。

來自健康受試者和帕金森病患者的hiPSC衍生星形膠質細胞的分化和表徵

研究人員發現，帕金森病患者的星形膠質細胞產生的α-突觸核蛋白（α-synuclein）水平顯著升高，這種蛋白在帕金森病患者的大腦中積累。由α-突觸核蛋白積累引起的關鍵病理特徵之一是鈣穩態的破壞，並且該研究表明在帕金森病中，星形膠質細胞中鈣水平升高。

由於炎症是帕金森病病理的重要因素，因此該團隊研究了星形膠質細胞對炎症刺激的反應。研究發現，與對照組星形膠質細胞相比，帕金森病患者的星形膠質細胞對炎症刺激高度敏感，並對炎症激活也更為敏感。此外，帕金森病星形膠質細胞線粒體功能改變，線粒體DNA拷貝數減少，而且帕金森病星形膠質細胞的多胺和多胺前體水平增加，而溶血磷脂醯乙醇胺水平降低，這兩種情況在關於帕金森病患者大腦的研究中均有報導。

該研究的主要作者Tuuli-Maria Sonninen表示：「研究結果表明LRRK2和GBA突變型星形膠質細胞可能會導致帕金森病的發展，並為了解星形膠質細胞在帕金森病發病機理中的作用提供了新的見解。」

參考：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-09-brain-astrocytes-metabolic-parkinson-disease.html

【2】https://www.nature.com/articles/s41598-020-71329-8