治療帕金森氏病的新進展

帕金森氏病（PD）是第二大最常見的神經退行性疾病，影響全球超過1000萬人。該病主要是由黑質緻密部大腦中的多巴胺能神經元選擇性變性引起的。它的主要臨床特徵包括僵硬，震顫和運動遲緩的運動症狀。但是，最近的發現已經證實該疾病還具有在運動症狀發作之前出現的非運動症狀的特徵，強烈表明帕金森氏病不是運動特異性的。

運動前階段的主要特徵是嗅覺異常，眼球運動迅速和便秘。此外，患者還可能會出現嗜睡，冷漠和疲勞。

儘管該病無法治癒，但目前可用的療法可緩解症狀，改善生活質量並延長生存期。本文旨在回顧一些可能對患者的生活質量產生影響的最新進展。

左旋多巴：PD的長期金標準

迄今為止，左旋多巴（一種多巴胺的前體）被認為是控制運動和非運動症狀的最有效藥物。因此，它被認為是治療PD的長期金標準。但是，隨著疾病的進展（發病後4-5年），藥物緩解症狀的能力下降，患者開始出現運動波動和運動障礙，即過度的非自願性異常運動。電機波動在打開時間（一種有效的藥物和一種症狀得到控制的狀態）和關閉時間（一種失去對症狀的控制的時期）之間切換。為了克服這一限制，左旋多巴通常與脫羧酶抑制劑（如卡比多巴）組合使用，以減少左旋多巴在周圍的快速代謝，從而增加其對大腦的吸收能力。最近的研究進一步改善了左旋多巴的這種附加療法（即左旋多巴/卡比多巴），以提供左旋多巴的持續釋放，從而改善PD患者的運動波動。

左旋多巴的新輔助療法

最近，左旋多巴/卡比多巴的新型緩釋製劑已在美國市場上推出，名稱為IPX066。這種新設計的配方具有卡比多巴/左旋多巴的立即釋放和延長釋放特性，因此可以立即和較長時間獲得臨床益處。IPX066丸可以口服，建議用於所有PD患者。

在兩項臨床試驗中，在早期和晚期PD患者中均測試了IPX066的療效。在這些患者中，IPX066的使用顯著減少了OFF時間並增加了ON時間，而不會引起運動障礙。儘管有些患者出現噁心，頭痛，頭暈和失眠，但未報告嚴重的藥物相關不良反應。

同時，左旋多巴的另一種新穎的改進位劑是XP21279。由於該藥物仍處於臨床開發的早期階段，因此無法在市場上購買。XP21279是左旋多巴的前藥，很容易在小腸中吸收，並在小腸中代謝成左旋多巴。左旋多巴然後進入血漿並轉移到大腦中。XP21279的功效在一項針對14名患有運動波動的PD患者的臨床試驗中進行了測試。在完成研究的10位患者中，有6位患者的OFF時間減少了30％，而ON時間沒有受到影響。

Opicapone（商品名ONgentys）是另一種新藥，可用於左旋多巴/卡比多巴的輔助治療，以減輕PD患者的運動併發症。該藥物於2016年7月獲得歐洲委員會的批准。這是一種鄰苯二酚-O-甲基轉移酶（COMT）抑制劑，其作用是阻斷代謝左旋多巴的酶，從而增強其功效，從而顯著改善運動波動。與其他COMT抑制劑（例如tolcapone和Entacaopne）不同，阿片哌酮與肝臟毒性無關，這已在動物實驗研究中得到證實。

在兩項臨床試驗中研究了使用阿片哌酮作為左旋多巴的輔助療法：i）14至15周的雙盲多國試驗；ii）在同一患者中進行為期1年的開放標籤擴展研究。結果令人鼓舞。在雙盲試驗期間，服用奧皮卡酮（50 mg /天）可顯著改善患者的運動波動。在為期1年的延期研究中，阿片類藥物介導的運動波動改善得以維持。幾乎沒有關於運動障礙和藥物作用降低以及其他常見不良反應（如便秘，失眠和口乾）的報導，表明沒有藥物相關性。

沙非醯胺，一種高度選擇性的MAO-B抑制劑，已被新引入作為左旋多巴中晚期PD的附加療法。沙芬醯胺作為左旋多巴的輔助藥的功效已在6個月，8個月和2年的臨床試驗中針對運動異常的中晚期PD患者進行了測試。這些患者的沙芬醯胺（每天50-100 mg）攝入量使ON-time大大增加，而運動障礙卻沒有增加。在18個月和2年的擴展研究中，都保持了增加的接通時間的有益效果。此外，在這些患者中使用沙芬醯胺可改善日常生活，抑鬱，臨床狀況和生活質量。

除左旋多巴以外，沙芬醯胺還被用作早期PD中多巴胺能激動劑的附加療法。已發現以100-200 mg /天的劑量給予沙芬醯胺是與多巴胺能激動劑聯合使用的有效PD治療。

儘管我們仍無法治癒帕金森氏病，但最近的事態發展有助於改善對症治療，使患者享有更好的生活質量。

參考文獻：

Finberg, P.M.j & JoseM.Rabey, J.M. (2016). Inhibitors of MAO-A and MAO-B in Psychiatry and Neurology. Front Pharmacol. 7:340. doi: 10.3389/fphar.2016.00340.

Timpk, J., Petersen, M.U., and Odin, P. (2016). Continuous dopaminergic stimulation-recent advances. Curr Opin Neurol. 29:474–479. doi: 10.1097/WCO.0000000000000354.

Kianirad, Y., & Simuni, T. (2016). Novel Approaches to Optimization of Levodopa Therapy for Parkinson’s Disease. Curr Neurol Neurosci Rep. 16: 34. doi: 10.1007/s11910-016-0635-8.

Scott, J.L. (2016). Opicapone: A Review in Parkinson’s Disease. Drugs. 76:1293–1300. doi: 10.1007/s40265-016-0623-y.

所有分享及看法僅限專業人士交流及參考

參考及圖片等來源於網絡，版權歸原作者所有

微信公眾號「丁香葉」ID：dxyeyx