帕金森病腸道微生物群紊亂的研究進展
2019-08-19 來源：中國微侵襲神經外科雜誌
作者：寧夏醫科大學臨床醫學院神經外科（唐瑞天、趙尊強、劉建雄）
帕金森病目前已成為繼腫瘤、心腦血管疾病之後嚴重威脅老年人健康的第三大殺手，亦是僅次於阿爾茨海默病的第二大神經變性疾病。帕金森病發病率形勢在我國日益嚴峻，隨著帕金森病病人起病隱蔽且逐漸年輕化，因此，如何更好地理解帕金森病的發病機制，提高帕金森病的早期診斷率一直是亟待解決的問題。
1.胃腸道和中樞神經系統間的雙向功能交流
新的研究發現：人體免疫系統、神經通路和神經內分泌途徑共同參與胃腸道和中樞神經之間的信息交流，這種信息傳遞被稱為腦-腸軸，其在調控腸道功能和影響宿主健康狀況方面發揮特殊作用。腦-腸軸的神經通路主要包含以下3個層次：第1層是腸神經軸對腦的調控；第2層是消化道神經系統和中樞神經系統對於椎前神經節的調控；第3層是中樞神經系統。腦和脊髓接受各種內外環境改變的傳入信息，經分析整合之後再由自主神經系統和神經-內分泌系統傳至消化道神經細胞或直接作用於胃腸道的效應細胞。迷走神經是走行最長、分布範圍最廣的腦神經，是腦-腸軸的重要神經組成。迷走神經與大腦的信息傳遞主要通過其與腸肌神經叢、節後神經元之間的突觸聯繫進行。
近十幾年來，科學家圍繞腸道微生物群對腦功能的影響進行大量的研究，認為腸道微生物群、消化道和神經中樞這三者間存在廣泛的信息交流，這使科學家對行為和情緒調控方式的認識邁上新的臺階，並將腦-腸軸的概念擴展為腦-腸-微生物群軸。大腦通過改變消化道蠕動功能、分泌物以及黏膜滲透性來間接影響腸道菌群，或通過消化道固有層細胞釋放信號分子直接影響腸道微生物群。
BRANISTE等發現母鼠的腸道菌群可影響胚胎小鼠血-腦屏障的發育，無菌環境下母鼠所孕育的子鼠的血-腦屏障會出現「滲漏」，這種血-腦屏障滲透性增加會持續到成年期。他們還用正常鼠糞便或短鏈脂肪酸餵養成年無菌鼠，發現其血-腦屏障的通透性降低，由此推斷細菌代謝物可能參與保持血-腦屏障完整性的機制。
2.迷走神經的作用
現有的解剖學研究提示：腸道神經系統中的感覺神經元、腸道菌群及腸道的運動神經元三者之間聯繫密切，共同參與腸道的生理和病理活動。由於從腦到腸的迷走神經系統與胃腸道神經系統之間存在著廣泛的突觸連接，從而形成腸道微生物-腸道神經系統-迷走神經-腦這一信息傳遞途徑。α-突觸核蛋白（alpha-synuclein，α-SYN）在神經元內異常聚積形成的路易氏體（lewy body，LB）是帕金森病病理診斷的重要特徵。
近年來病理學研究發現在胃腸道神經系統也存在異常沉積的α-SYN。BRAAK等通過觀察110例α-SYN陽性病人的臨床表現，提出帕金森病病理進展的「Braak理論」，位於腦幹的迷走神經背核是帕金森病病人病變的起始部位，然後向上蔓延到中腦，最後使大腦皮質易感區域受累，隨著病變由腦幹向上進展，病人的臨床表現加重。
隨後BRAAK等又根據研究提出「dual-hit假說」，認為某種未知環境因素（毒素或病原）導致腸道神經系統損傷，並且由腸道的迷走神經向上累及腦幹然後再向上發展。這表明：α-SYN的聚集可能首先存在於腸道神經系統，然而路易氏體在腸道細胞中的形成並沒有得到進一步證實，因此無法得出腸道出現路易氏體與黑質退變的明確關係，病變腸道是否是病理學的最初來源仍然存在爭議。
2015年SVENSSON等的一項研究再次驗證「Braak理論」，他們分析15000例接受過胃部迷走神經切斷術病人的資料，發現接受迷走神經全部切斷術的病人在術後5年都未發生帕金森病，即使在術後20年裡，帕金森病的發病風險也降低了一半，而對於部分離斷迷走神經的病人並沒有觀察到相同現象。因此，進一步提出「帕金森病的發生可能始於胃腸道，並通過迷走神經影響大腦」的假說。
3.早期症狀胃腸道功能障礙
雖然帕金森病的主要臨床表現為運動性障礙，但也會伴發其他症狀如認知障礙、睡眠紊亂、精神症狀和最常見的胃腸功能紊亂。已有的流行病學調查發現帕金森病病人在確診之前均存在不同程度的胃腸道功能障礙。臨床觀察提示：帕金森病病人出現不同程度的吞咽困難、胃排空延遲、便秘等消化道症狀，且發生時間比運動症狀提前，並呈逐漸加重趨勢。大多數帕金森病病人存在胃腸動力異常，胃固體食物排空延遲；1/3的帕金森病病人腸道通透性增加，嚴重影響病人的生活質量，也是帕金森病致殘的重要原因之一。
已有的研究提示經魚藤酮誘導的帕金森病大鼠有明顯胃排空延遲，存在暫時性的排便減少現象。而張闓藝等也強調百草枯、魚藤酮類有機毒物可使帕金森病的發病風險增加2～3倍。以上證據均表明神經性病變與胃腸道病變存在密切關聯，這對進一步明確帕金森病發病機制並指導帕金森病診斷和治療方法的改進具有重要的意義。
4.腸道菌群紊亂與帕金森病致病的相關性
更多的證據表明：腸道菌群紊亂早於帕金森病的發病或與之同時發生。已有報導表明帕金森病的發生與胃腸道感染等所致的腸道菌群改變具有相關性。NIELSEN等認為感染幽門螺桿菌的人群更易發生帕金森病。DEVOS等發現大多數帕金森病病人存在結腸炎症，可增強外周炎症反應，從而促進帕金森病的發生、發展。現有研究提示帕金森病病人存在不同程度的胃腸運動障礙，這可能提示腸道局部炎症存在，結腸細菌近端遷移引起小腸細菌密度增加，促使小腸細菌過度生長，而抑制過度生長的細菌可加重帕金森病病人的運動震顫症狀。
臨床觀察和試驗發現帕金森病病人乳酸菌增多可能是由於病人頻繁便秘所致，研究證明在便秘型腸易激症候群病人中乳酸菌增多，在腹瀉型腸易激症候群病人中乳酸菌減少。有研究提示增加腸道乳酸菌科豐度，減少普雷沃氏菌，可以降低胃促生長素濃度。胃促生長素是一種腸道激素，可能有助於維持和保護正常黑質-紋狀體多巴胺功能系統。未來的研究應調查乳酸菌是否具有便秘相關的連續作用，此外，這些研究還可以確定哪些乳酸菌是有益的，哪些是有害的；這種區分是必不可少的，因為已有針對帕金森病的益生菌治療建議，其中包括乳酸菌菌株。另一方面，與胃促生長素分泌減少的潛在有害聯繫尚未得到充分的研究。
5.腸道的重要作用
CHIKKA等研究發現位於小腸的免疫細胞通過對線粒體的監控啟動免疫應答，從而保護神經元並對抗與帕金森病有關的損傷，並提出「腸道正在保護神經元」。SCHEPERJANS等研究發現普雷沃氏菌科含量高的人不太可能發生帕金森病，並且普雷沃氏菌科的高糞便豐度可能是排除帕金森病的有用生物標誌物。普雷沃氏菌科是結腸中的共生微生物，可以降解黏膜層中廣譜的植物多糖和黏蛋白糖蛋白；普雷沃氏菌水平低可能表明黏蛋白合成減少，這與腸道通透性增加有關；黏膜通透性增加可能導致局部和全身暴露接觸細菌內毒素，這被認為是帕金森病的環境觸發因素，可導致結腸中α-SYN的表達增加。
FRIEDLAND認為，神經退行性疾病均涉及蛋白平衡的改變，在大多數情況下，引發蛋白錯誤摺疊的外部原因並不清楚。腸道細菌澱粉樣蛋白的獨特結構可以誘導特定的錯誤摺疊模式，其可能是神經變性疾病表型多樣性的原因，從而觸發或促進帕金森病、阿爾茨海默病和其他神經變性疾病的發展。
SUI等證實α-SYN可以穿過血-腦屏障在腦-血和血-腦方向上進行雙向傳輸，並且炎症可能通過破壞血-腦屏障來增強α-SYN的血-腦攝取，導致神經毒性增強。α-SYN誘導的病理學潛在機制是，由腸道細菌誘導小神經膠質細胞的炎症途徑的成熟和活化，小神經膠質細胞激活後產生促炎細胞因子導致帕金森病模型和其他神經障礙中的神經元死亡。此外，炎症誘導α-SYN聚集，同樣促進小神經膠質細胞的激活和神經變性疾病的進展。
6.展望
探討腦-腸道-微生物群軸來闡述帕金森病發生、發展過程，為帕金森病的研究開創新的思路，儘管腸道微生物群的相互作用與疾病間的因果關係有待進一步確認。最近，為驗證腸道菌群是否影響神經炎症並且促進帕金森病的神經退行性病變，SAMPSON等評估高表達α-SYN的帕金森病模型鼠腸道微生物的作用，發現與正常菌群的帕金森病模型鼠比較，無菌的帕金森病模型鼠運動功能障礙症狀更輕；如將帕金森病病人的特有菌群轉移至無菌的帕金森病模型鼠中，其運動功能障礙症狀進一步加重。
他們進一步假定：部分腸道細菌產生短鏈脂肪酸，其能提高小膠質細胞的活性，進而促進帕金森病的神經炎症反應及病情惡化，無菌的帕金森病模型鼠口服短鏈脂肪酸後，其運動功能障礙症狀加重，從而證實腸道菌群影響帕金森病模型鼠的運動能力。這一發現對理解帕金森病的發病機制及治療開闢一個新的領域。而且研究表明：腸道菌群會影響帕金森病模型鼠的運動能力，並且腸道菌群的改變有可能是誘發帕金森病的因素之一。但何種特殊的腸道菌群或菌株促進帕金森病及帕金森病的風險是否由保護性腸道菌株的耗竭所致仍不清楚，需要進一步大樣本、多中心的深入研究。
來源：唐瑞天,趙尊強,劉建雄.帕金森病腸道微生物群紊亂的研究進展[J].中國微侵襲神經外科雜誌,2019(04):186-188.
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