最新研究進展 | 行為和神經退行性疾病中的腸道微生物分子

谷禾健康

越來越多的證據表明，腸道微生物組會影響大腦的發育和功能。腸腦連接可能是由胃腸道中產生的各種微生物分子介導的，這些微生物分子隨後會滲透到許多器官，包括大腦。

動物模型研究確定了從腸道細菌傳播到大腦的分子線索，這些線索可能影響神經功能和/或神經發育和神經退行性疾病。

本文描述了已知或疑似神經調節活性的細菌代謝產物，定義了從腸道菌群到大腦的信號傳導機制，並討論了腸道細菌分子可能對特定腦細胞發揮的直接作用。 許多發現是最近才發現的，本「觀點」中描述的發現在很大程度上是新穎的，尚待廣泛驗證。 

01

腸道微生物組-腦相互作用

腸道微生物群（腸道菌群）包含細菌或其他微生物，包括病毒，真菌，原生生物和古細菌，它們永久或短暫地棲息在下胃腸道，特別是小腸和結腸。尤其是結腸，數量最多並且擁有高度動態的代謝活動，微生物與宿主之間的分子不斷雙向流動，其範圍從腸道延伸到整個體內。

這好比一個化學「工廠」，它會影響孕產婦的環境，並在產前使胎兒受到微生物信號的影響。

出生後，腸道菌群迅速建立並在在生命的頭兩年趨於穩定，從而使宿主與共生微生物之間形成終生且非常密切的關係。個體之間的多樣性水平和微生物群的特定成員之間可能存在很大差異，並且可以根據年齡，遺傳，健康狀況，飲食和生活方式在個體內發生變化。

胃腸道包含許多不同類型的細胞緊密相鄰，並且在管腔側暴露於包含飲食成分和腸道微生物群的外部環境中。腸道組織內含有約70％的人體免疫細胞，不斷地採集微生物成分保持體內平衡。

此外還有完全位於腸道組織內的豐富的神經元(108個內在神經元)以及連接腸道與脊髓和大腦的神經元沿著腸道進行密集的神經支配。

迷走神經是腸道與大腦之間的主要神經元連接，包括一束神經元，它們直接在腸道組織（和其他器官）與腦幹之間發送和接收信號。這些信息進一步傳遞到整個大腦。

通過研究比較了傳統定植小鼠（也稱為特定的無病原體小鼠）與完全沒有微生物接觸（無菌小鼠）的小鼠，腸道微生物群影響大腦發育和功能的證據開始出現。

未經抗生素治療的動物表現出神經營養因子水平的改變，例如腦源性神經營養因子（BDNF）以及異常的神經肽和神經遞質水平，所有這些反過來可以影響關鍵的神經發育過程，如神經發生，突觸發生，突觸成熟和修剪，以及神經活動。

在特定的無病原體和無菌小鼠之間，大腦的總體形態和體積也有所不同，尤其是在杏仁核，海馬和丘腦區域，在各種細胞類型的細胞水平上都觀察到了形態變化，包括神經元，少突膠質細胞和在無菌和抗生素條件下的小膠質細胞。

微生物暴露還會改變宿主的神經系統狀況，並導致信號傳導途徑發生變化。例如，在無菌和經抗生素處理的小鼠中，下丘腦-垂體-腎上腺軸失調，這會導致糖皮質激素反應過度。

這些下丘腦-垂體-腎上腺軸的變化與一些測試模式中的行為模式有關，這些測試模式對社交活動，焦慮，認知功能和抑鬱行為進行了建模。具有某些健康問題和健康對照的個體之間的腸道微生物群不同。腸道微生物群落的失衡與各種神經系統疾病和心理疾病有關，儘管還需要確定其中哪些因果關係是相關的。

在自閉症，多發性硬化症，焦慮和抑鬱症，認知缺陷的小鼠模型中，更成熟的細菌操作（例如用特定細菌治療或用抗生素消滅細菌）已顯示出改善疾病症狀的作用。 同樣，在帕金森病，自閉症，多發性硬化，焦慮和抑鬱的人類模型中，細菌治療對人腦活動的某些影響已可以通過在功能磁共振成像中觀察到變化。 因此，越來越多的證據表明神經系統狀態可能會受到腸道微生物及其副產物的影響。

已經描述了改變的微生物組譜與大腦疾病之間的各種關聯，並且微生物群或特定細菌物種對行為，認知和神經變性的貢獻不斷建立。

此外，腸道微生物組具有驚人的遺傳多樣性，從人類腸道微生物種群中測序出超過2200萬個基因，並且擁有龐大的獨特酶庫，能夠產生和修飾多種化學結構基團。 我們基於這些基礎發現來描述和概念化化學信息的解碼，這些化學信息如何介導腸道-腦軸的觀察效應，從而為理解和治療多種神經系統疾病提供希望。

以下各節將按腸道細菌和微生物代謝產生的生物活性分子（下圖）轉化的前體來源（從新細菌，宿主或飲食中獲取的來源）來描述類別。 還提供了對特定分子作用的簡要描述。

腸道菌群代謝物

02

細菌分子的產物

微生物會產生許多蛋白質，維生素和結構成分，這些物質或有益於宿主或對宿主產生負面影響。其中許多是通過多步生物合成途徑產生的，而哺乳動物則沒有這種途徑。這些分子維持細菌功能，例如信號傳導，結構成分和能源，儘管有些分子，如蛋白質毒素，主要以其影響宿主系統的作用而為人所知。

 微生物相關分子模式（MAMP）

微生物相關的分子模式（MAMP）是微生物細胞保存完好的成分，它們在整個身體中會被宿主（包括腦部）敏銳地發現。MAMPs對所有種類的微生物的結構完整性和基本功能都起著至關重要的作用，是由核苷酸、脂類、碳水化合物和肽等不同化學基團組成的複雜分子。

無菌小鼠中缺乏MAMPs會導致免疫和神經發育不完全，但是如果宿主對MAMPs的反應仍然升高或不受控制，它們的存在會誘發與各種神經系統疾病有關的急性或慢性炎症。

兩個主要的細胞表面成分MAMP似乎足以改變大腦發育和功能的是肽聚糖和脂多糖（LPS）。

肽聚糖是幾乎所有細菌細胞壁的結構成分，最近被證明可轉移到發育中的大腦中，影響基因表達和社會行為。

LPS是革蘭氏陰性細菌的另一種普遍存在的表面分子，已在大鼠大腦中與其受體共定位。LPS注射會誘發小鼠疾病行為，認知障礙和急性抑鬱樣行為，並影響胎兒大腦發育。

此外，在自閉症，抑鬱症，帕金森氏病和突觸核病模型中，慢性或急性暴露於MAMPs可促進疾病相關症狀的發生。

這些保守的微生物分子可能通過免疫介導的途徑來調節哺乳動物的行為，它們通過大腦中表達的受體直接感知，或者激活全身炎症和細胞因子的產生，從而導致神經功能的改變、神經元應激或細胞死亡。

MAMPs的存在，結構和免疫調節活性隨細菌種類的不同而變化，因此腸道菌群的變化可能會影響宿主對特定MAMPs的暴露水平和反應水平，進而影響後續的健康狀況和行為。

 毒 素

一些細菌產生的蛋白質毒素會對宿主神經系統產生負面影響。這些毒素在一般結構上通常是相似的，有多個亞基可以激活細胞表面或細胞內受體，並且可以由條件致病菌產生，它們可能在共生菌群中存在很長一段時間而不會在腸道或大腦中引起明顯的疾病。

已知幾種梭狀芽胞桿菌會產生多種毒素，例如致命毒素，毒素B，ε毒素和腸毒素，它們可以通過全身循環到達大腦，破壞並穿過血腦屏障（BBB），抑制神經遞質的釋放和 /或降低從腸道到海馬的目標神經元活力。 

Staphylococcus spp.和 Bacillus spp.產生毒素，葡萄球菌腸毒素和蠟樣芽孢桿菌毒素Cereulide，刺激迷走神經，向大腦發送信號並誘發嘔吐和疾病行為。

其他種類，如沙門氏菌和大腸桿菌產生一類稱為澱粉樣蛋白的蛋白質，這些蛋白質在腸內聚集，並可能以朊病毒樣疾病模式擴散到大腦，並可能導致神經退行性變，例如帕金森氏病和阿爾茨海默氏病。

03

宿主代謝物的轉化

隨著營養物質的吸收和廢物的分泌，持續的代謝流量通過腸上皮屏障得以維持。微生物群暴露於許多宿主分子並與其發生化學相互作用。腸道-大腦相互作用證據最多的兩類宿主衍生代謝物是膽汁酸和類固醇激素。

膽汁酸 

初級膽汁酸是宿主膽固醇代謝的產物，在脂肪代謝和能量代謝中（甚至在大腦中）也起著主要作用。

循環中的膽汁酸可以穿過血腦屏障，並可能直接作用於大腦中的受體，或者通過激活腸受體而具有更間接的作用，導致成纖維細胞生長因子和胰高血糖素樣肽1等信號的釋放，從而影響多個腦區或迷走神經的神經元活性。

許多腸道細菌物種通過脫水酶的脫羥基作用、胺基酸基團與膽鹽水解酶的解偶聯作用以及其他酶機制的進一步降解作用，將初級膽汁酸修飾成次級膽汁酸，從而幫助維持膽固醇穩態。

細菌修飾改變了膽汁酸在膜和核受體上的信號傳導，並改變了它們的溶解度和循環。

膽汁酸的存在和清除的調節與大腦的正常功能有關，因為這些途徑中的缺陷會導致小鼠和人類出現許多神經表型，例如脫髓鞘，運動功能障礙，神經炎症，癲癇發作和學習障礙。

細菌對膽汁酸結合和水平的影響可能正在影響這些腦表型。 例如，在帕金森病，阿爾茨海默病，多發性硬化症，酒精依賴和自閉症的人和小鼠模型研究中已觀察到細菌相關膽汁酸水平的改變，已知膽汁酸會影響下丘腦—垂體—腎上腺軸。

實際上，在阿爾茨海默氏病患者的大腦中檢測到了細菌產生的所有次級膽汁酸，並且次級膽汁酸比例的增加與它們的認知障礙和大腦影像學改變有關。

一些膽汁酸甚至被用作神經系統疾病的潛在藥物，如肌萎縮性側索硬化症和中風。腸道中細菌的存在會改變整個宿主的膽汁酸水平，腸道菌群中的群落變化會影響膽汁酸的水平和性質。這些變化可能是有利的，也可能是有害的。

膽汁酸的微生物代謝與潛在神經功能之間已知的最機械的聯繫可能是微生物群直接增加的脫氧膽酸水平足以誘導腸道腸嗜鉻細胞中主要神經遞質血清素的產生。

腸道5-羥色胺水平可能以未知的方式影響大腦功能，因為海馬體中5-羥色胺的水平受小鼠微生物群的影響，但尚不清楚腸道與大腦5-羥色胺水平之間的任何進一步聯繫。 生物對膽汁酸的操作與腦功能之間的因果關係仍有待明確定義。

類固醇激素 

類固醇激素信號對於正確的大腦結構發育，認知，記憶，決策和性行為至關重要，並且在防止社交孤立和抑鬱樣表型中起著重要作用。 每天產生的這些激素中，有多達15％在腸道中可以檢測到，因為它們在體內循環，使它們與微生物群接觸。 

腸道菌群可以通過不同的降解和活化途徑改變活性和非活性類固醇水平的比例來影響某些激素的水平。 兩個研究最好的類別是雄激素和雌激素。

在許多情況下，可以結合激素排洩，細菌可以通過水解酶（例如β-葡萄糖醛酸糖苷酶（GUSs）和β-葡萄糖苷酶）去除結合基團，水解酶可重新激活該分子，從而持續循環並具有活性。 

微生物群還可以將膽固醇轉化為雄激素，激活前雄激素，並將睪丸激素代謝為其他有效的雄激素。人體糞便樣品中的雌激素在氧化和還原反應中被分解。

實際上，「雌激素組」一詞的產生是為了描述能夠代謝雌激素的大量腸細菌基因。絕經後婦女腸道微生物群和類固醇激素水平的變化相互關聯，但是，儘管宿主激素的微生物代謝潛力很大，但對腦功能的直接影響仍未經測試。

如果受微生物影響的雌激素確實具有直接的神經學作用，則它們可能具有神經保護作用，因為雌激素對小膠質細胞具有抗炎作用，並且由於微生物群落改變而引起的雌激素水平降低似乎會增加認知障礙和慢性炎症。

微生物可能足以滿足這些表型的需要，因為某些類固醇激素水平可以通過微生物糞便移植在小鼠之間轉移，但是需要進一步的工作將腸道微生物群產生的激素代謝物直接與神經系統疾病聯繫起來。

04

飲食代謝物的轉化

腸道菌群的組成在很大程度上取決於寄主的飲食投入。進餐的頻率和食物的類型會影響被細菌代謝的底物的數量，這些細菌會大量吸收和減少，最終影響所產生的下遊細菌代謝物的類型和數量。

此外，大量證據表明胺基酸，複雜植物多糖和多酚等微生物代謝產物對大腦產生影響。

胺基酸 

微生物編碼遺傳機制以產生許多胺基酸，其中一些可以促進循環宿主水平。 但是，很可能微生物通過胺基酸水平對中樞神經系統的任何影響都是通過脫氨和脫羧途徑對膳食胺基酸的修飾而發生的。 

細菌胺基酸代謝的副產物包括氨，短鏈脂肪酸（SCFA），單酚，吲哚衍生物，神經遞質，有機酸，氣態化合物和胺。 那些最有可能影響腦功能的物質如下所述。

腸道細菌編碼多種基因途徑，這些途徑將芳香族胺基酸酪氨酸，苯丙氨酸和色氨酸代謝成一大串下遊產物，其中許多是神經遞質。 酪氨酸代謝為酪胺，然後代謝為兩種兒茶酚胺，多巴胺和去甲腎上腺素。 無菌小鼠腸中的酪胺也誘導5-羥色胺的產生。 去甲腎上腺素是由腸道細菌產生的，但人們對此尚不清楚。

然而，已顯示多種細菌在體外合成去甲腎上腺素至毫摩爾範圍。 由微生物群產生的兒茶酚胺可能足以改變行為，因為用抗生素治療的小鼠對古柯鹼的多巴胺信號傳導和行為影響更為敏感。 這些神經活性分子是否影響局部腸道神經系統，甚至間接影響大腦，是研究的一個活躍領域。

色氨酸被微生物群分解為吲哚衍生物以及色胺和犬尿氨酸代謝產物，所有這些都具有神經活性屬性。 其中一些似乎僅是由微生物群產生的，因為直到細菌定殖之前在無菌小鼠中都無法檢測到它們。其中許多可穿過血腦屏障，因此源自腸道的循環色氨酸代謝產物可有助於大腦中的水平。

吲哚衍生物（如吲哚丙酸）具有抗氧化性能，使其成為阿爾茨海默氏病的誘人靶標，而其他衍生物（如吲哚酚硫酸鹽）在慢性腎臟疾病模型中誘發神經炎症。

Kynurenine代謝物作用於神經元穀氨酸受體，並影響記憶，焦慮樣和壓力樣行為。實際上，在飲食色氨酸（以及所有色氨酸微生物代謝物）耗盡後，用於模擬抑鬱樣表型的行為測試中，無細菌小鼠與無特定病原體小鼠的反應不同。

除神經遞質外，酪氨酸還可以被微生物群代謝為其他簡單的酚類，例如4-乙基苯酚或對甲酚。 這些代謝物被宿主迅速硫酸化為4-乙基苯基硫酸鹽（4EPS）或對甲酚基硫酸鹽。

在患有自閉症和精神分裂症的小鼠模型以及患有自閉症的兒童樣本中，4EPS升高，且注射入野生型小鼠中引起焦慮樣表型。 對-甲酚硫酸鹽已被確定為自閉症幼兒的潛在尿液生物標誌物，並且與社交和抑鬱樣行為小鼠模型中的少突膠質細胞標誌物相關，儘管這些發現目前仍具有相關性。

受腸道微生物影響的另一種胺基酸是主要的興奮性神經遞質穀氨酸，它被細菌的穀氨酸脫羧酶系統代謝，成為主要的抑制性神經遞質GABA。

GABA可以被細菌進一步代謝，通過GABA氨基轉移酶和琥珀酸半醛脫氫酶進行琥珀酸化。此外，還已經確定了影響宿主GABA系統的微生物群產生或受其影響的代謝產物，例如γ-穀氨醯胺基胺基酸，其降低的水平是飲食誘發的癲癇發作模型改善的介質。 

已證明，產生GABA的細菌可減輕小鼠模型中的抑鬱樣和焦慮樣行為，工程產生GABA的菌株足以降低對大鼠內臟痛的敏感性。產生GABA的微生物群與患者的抑鬱呈負相關，並且據推測大腦中穀氨酸/ GABA迴路的異常是焦慮症，重度抑鬱症，雙相情感障礙，精神分裂症和自閉症的關鍵。

精氨酸可被微生物群代謝為四種多胺，它們存在於所有哺乳動物細胞中，並在細胞生長和分化的許多一般過程中發揮作用，並通過穀氨酸受體調節突觸可塑性和記憶形成。 這些多胺從精氨酸到胍丁胺依次產生，然後是腐胺，然後是亞精胺，然後是精胺。胍丁胺是大腦中α2-腎上腺素能和咪唑啉受體的配體。

多胺系統的失調與情緒障礙，抑鬱症和阿爾茨海默氏病有關，並且多胺已被研究作為抑鬱症和焦慮症行為，認知能力下降和藥物依賴性的臨床前治療藥物。 由於大多數哺乳動物神經遞質是從胺基酸前體衍生的，因此我們推測，細菌將胺基酸轉化為影響行為的分子可能代表了神經科學中新的微生物內分泌學重點，值得進一步研究。

複雜的植物多糖 

由複雜碳水化合物多糖製成的膳食纖維不會被宿主消化併到達結腸，在結腸中，腸微生物會通過腸道微生物將其與各種糖苷水解酶和多糖裂解酶一起發酵，形成毫摩爾水平的SCFAs。

SCFA主要是丁酸，丙酸和乙酸，是結腸上皮細胞的豐富能量來源，剩餘的鈣進入體循環，可能隨後影響神經系統的功能和發育，視情況而定會變好或變壞。

例如，SCFA足以加重無菌帕金森病小鼠模型中的運動症狀，但它們改善了實驗性中風小鼠模型的恢復能力。 醋酸鹽已被證明可穿越小鼠的血腦屏障，並減少進食行為。

由複雜碳水化合物多糖製成的膳食纖維不會被宿主消化併到達結腸，在結腸中，腸微生物會通過腸道微生物將其與各種糖苷水解酶和多糖裂解酶一起發酵，形成毫摩爾水平的SCFAs。SCFA主要是丁酸，丙酸和乙酸鹽，是結腸上皮細胞的豐富能量來源，剩餘的鈣進入體循環，可能隨後影響神經系統的功能和發育，視情況而定會變好或變壞。

例如，SCFA足以加重無菌帕金森病小鼠模型中的運動症狀，但它們改善了實驗性中風小鼠模型的恢復能力。 醋酸鹽已被證明可穿越小鼠的血腦屏障，並減少進食行為。

多 酚 

多酚包含數千種至少包含一個酚基團的植物衍生分子，目前正在廣泛研究作為神經疾病的治療劑。

大多數多酚通常很難被吸收，直到被腸道菌群轉化為可利用的生物活性代謝產物。 細菌水解，醯化和/或酯化後，在這些代謝物重新進入胃腸道或到達其他周圍組織之前，通過甲基化，硫酸化，羥基化或葡糖醛酸化來修飾宿主。

口服母體多酚後，大腦中酚類代謝物的水平會發生變化。在大腦中檢測到的口服多酚治療的特定細菌代謝物，例如3-羥基苯甲酸和3-（3'-羥基苯基）丙酸，能夠抑制標誌性澱粉樣蛋白聚集並減緩阿爾茨海默氏病的病理生理學進展。

多酚還通過減少炎症並通過代謝產物（例如槲皮素-3-O-葡萄糖醛酸和麥維京-3-O-葡萄糖苷）調節突觸可塑性，來預防應激誘導的抑鬱樣行為。

帶有阿魏酸酯酶基因的腸道微生物將一種多酚阿魏酸釋放到循環中。 阿魏酸的施用刺激了皮質酮治療的抑鬱症小鼠模型的神經發生，並且在阿爾茨海默氏病和腦缺血的小鼠模型中具有保護作用。

葡萄籽提取物和白藜蘆醇等治療中的多酚顯示出有望治療阿爾茨海默病，帕金森病和tauophathies小鼠模型的神經病理學和認知缺陷，但還需要進一步用純多酚進行測試。

最近，在帕金森病模型中，表明植物來源的表沒食子兒茶素沒食子酸酯可以預防由特定腸道細菌引起的運動症狀。 一些多酚是植物雌激素，被腸道細菌代謝成雌馬酚和腸內酯衍生物。植物雌激素代謝物可以是雌激素受體的激動劑或拮抗物，並且可能對經典雌激素受體配體激活的神經保護途徑有影響，儘管該結構類別很大且是異質的，對大腦的直接影響仍有待確定。

其他代謝物 

腸道中的微生物GUS酶可去除標記代謝物以被宿主排洩的葡糖醛酸基團。結果，微生物群恢復了原始分子並促進了該分子重新攝取回到血液。已證明該過程直接調節本文所述的許多外源和內源化合物的水平。

腸道菌群還產生維生素B和K，以及獨特的脂質代謝物，例如共軛亞油酸，羥基脂肪酸和鞘脂，其中一些在宿主健康和疾病中顯示出生物學活性，並且已知由 特定細菌。 由於大腦發育過程中需要維生素B和K，大腦中的高脂質含量以及脂質在信號傳導途徑中的重要性，未來的工作可能會闡明微生物脂質和維生素代謝產物與腦功能的聯繫。

對細菌代謝產物的產生和功能的研究已經確定，從腸道到大腦都會發生活躍的化學信息傳遞。 其他細菌分子可能具有尚未定義的神經活性特性，包括來自腸道微生物群的數千種最近鑑定（但仍未表徵）的短肽中的任何一種。 鑑於鑑定和表徵微生物群產生的小分子和肽譜是一項相對較新的嘗試，可能會繼續發現更多的神經活性微生物代謝產物。確定作用機制可能導致各種健康應用。

05

微生物-大腦信號通路

腸道菌群與大腦之間的通訊管道包括迷走神經的激活，內分泌細胞（包括腸嗜鉻細胞）的刺激，免疫介導的信號傳導以及腸道衍生代謝產物從循環系統向大腦的運輸。 認為所有由腸-腦軸組成的路徑都被微生物群所影響，以影響大腦的活動和行為，並且通過它們中的任何一條發出的信號都可能與其他路徑交織在一起。

迷走神經激活 

迷走神經直接沿著胃腸道將肌肉和黏膜層連接到腦幹，並且是建立良好的信號通路，影響進食，焦慮樣，抑鬱樣和社交行為。

腸道病原體和益生菌通過迷走神經元的激活影響這些行為，然後改變下遊的神經活動，包括腦中BDNF，GABA和催產素信號的改變。 這些反應在迷走神經切斷迷走神經後被消融，但是介導這些作用的特定細菌代謝物仍不清楚。 

最近的一項研究確實通過迷走神經信號傳導來測量特定代謝物的作用，儘管也可能涉及其他信號傳導途徑。在這項工作中，將大鼠轉化為能轉化的大腸埃希氏菌菌株飲食中將色氨酸與TnaA色氨酸酶或吲哚生產缺陷的突變大腸桿菌轉化為吲哚。 暴露於腸道吲哚的大鼠表現出增加的焦慮樣和抑鬱樣行為並激活迷走神經元。

腸嗜鉻細胞刺激 

腸嗜鉻細胞是腸壁中的內分泌細胞，可響應持續的腸道信號而產生並分泌人體90％的血清素。血清色素的腸嗜鉻細胞產生會影響其循環水平，並具有直接或間接影響大腦活動的潛力。

通過雙歧桿菌屬菌的益生菌治療，已顯示出在抑鬱症小鼠模型中性能的提高。在一項研究中，該研究同時觀察到大腦中5-羥色胺水平的增加以及體外腸嗜鉻細胞中5-羥色胺前體的分泌增加。 然而，細菌處理，潛在的5-羥色胺調節與抑鬱樣表型之間沒有機械聯繫。結腸腸嗜鉻細胞確實表達各種微生物代謝物的受體並對其作出反應，包括MAMP，SCFA，芳香族胺基酸代謝物和次級膽汁酸。

最近鑑定出的一種細菌亞群可以極大地促進腸嗜鉻細胞合成5-羥色胺生物合成的細菌，是孢子形成細菌，如梭狀芽胞桿菌。

已證明這些細菌在體內產生的代謝產物足以在體外產生5-羥色胺誘導活性，包括α-生育酚，丁酸酯，膽酸鹽，脫氧膽酸鹽，對氨基苯甲酸酯，丙酸酯和酪胺。 還通過暫時的腸內給藥單獨測試了一個子集，並且脫氧膽酸鹽，α-生育酚，對氨基苯甲酸酯和酪胺都足以誘導腸嗜鉻細胞分泌5-羥色胺。 

有趣的是，最近的研究表明，口服選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可提高腸道5-羥色胺的生物利用度並用於治療抑鬱症，可能依賴迷走神經的激活來改善小鼠的抑鬱樣行為。 這支持了5-羥色胺的腸嗜鉻細胞產生的潛力，可能通過在發育和急性環境中與其他已知的腸腦信號傳導途徑相交，將信號傳遞到腸外併到達大腦。

免疫介導的信號傳導 

腸道菌群為神經免疫系統的成熟提供了線索，而在發育過程中這些線索的丟失導致該系統終身功能失調。但是，由於腸道菌群變化和腸道通透性增加而導致的慢性暴露於炎症也可能會導致各種神經系統疾病。

用作MAMP的細菌代謝物（例如LPS）已被用於在ASD和精神分裂症模型中激活免疫系統，並在小鼠中誘發抑鬱樣症狀。

其他腸道代謝物可能會減輕慢性炎症。 例如，SCFA通過激活GPCR和抑制HDAC活性而與免疫系統密切相互作用。 高纖維飲食會導致較高水平的SCFA，從而導致較低水平的循環促炎細胞因子。  

SCFA激活GPCR（FFA2和GPR109a）可以抑制炎症信號通路，SCFA（尤其是丁酸鹽）對HDAC的抑制作用可以降低體內炎症。

這些例子可能代表了微生物分子對神經免疫信號的潛在影響的初步發現。

代謝物直接轉移到大腦 

腸道中產生的許多微生物代謝產物可以不同水平和速率進入全身循環。 一個例子是多酚代謝物組，最近的研究表明，在血液或尿液中幾乎檢測不到母體多酚，但由多酚前體產生的細菌代謝物進入循環的水平足以發揮生物學作用。

實際上，大腦似乎是某些多酚類微生物代謝產物的主要目標。儘管仍然缺乏體內證據，但體外培養物顯示多酚代謝物能夠穿越BBB模型系統並對神經元培養物發揮保護作用，主要是通過減少炎症反應。 

此外，在大鼠的血液和腦中測定了口服多酚治療的衍生物，發現它們可減少神經毒性聚集物的聚集並促進神經可塑性。

儘管建立了良好的腸道與大腦的聯繫，但通過每個導管工作的細菌分子的清晰機械細節仍然有限。 了解從腸道到大腦的微生物組信號的方式可能會提供對針對胃腸道靶標的合理藥物發現平臺的見解，這可能會克服當前將藥物輸送到大腦靶標的挑戰。

06

大腦中的細胞特異性作用

研究繼續建立在對腸腦軸的基礎上，以探索大腦中哪些細胞受到特定細菌代謝產物的直接或間接影響。 需要大量工作來系統地證明源自腸道細菌的這些化學信使會影響特定腦細胞的發育或功能。 在這裡，我們總結了腸道微生物代謝產物可能影響大腦細胞的現有證據。

神經元 

作為大腦控制行為的主要信號傳導細胞，神經元從本質上講可能是受此觀點中描述的每種代謝物影響的最終靶標。 發揮影響迷走神經的細菌群落作用的所有未知代謝物都可能激活神經元。 

更具體地說，神經毒素是細菌分子影響神經元的一個明顯例子。 一些神經毒素由微生物群落的共生成員產生，並發揮局部或中樞神經系統的作用，從而使神經元失調或殺死神經元。

微生物群還產生或誘導神經遞質及其前體的產生，包括5-羥色胺，腎上腺素，GABA，組胺，乙醯膽鹼，穀氨酸和多巴胺，它們可顯著影響腸，迷走神經，周圍神經和中樞神經元中興奮性和抑制性神經傳遞的平衡。

神經元還表達模式識別受體，並且這些受體的激活已顯示出可以調節神經元分化，增殖和軸突生成以及神經炎症。 其中一些可能是由於宿主配體引起的，但是在大腦中也檢測到MAMPs，例如肽聚糖，並且可能是激活受體，例如TLR2，PGLYRP2或NOD1，它們通過類似的機制在神經元中表達。

神經元也受SCFA的影響，因為乙酸進入大腦並激活下丘腦中的神經元。 最後，體外篩選鑑定了腸道微生物產生的神經活性分子，例如群體感應分子，這些分子會影響神經元的活力，形態，分化和炎症反應。

儘管後者需要在體內驗證，它們說明了神經元與微生物代謝產物之間存在大量界面的可能性。

星形膠質細胞 

星形膠質細胞為其他細胞提供支持並修復大腦中的損傷。 代謝物，包括特定的寡糖和多酚，SCFA和色氨酸代謝物，可能會影響星形膠質細胞的功能。

色氨酸代謝物調節星形膠質細胞中的芳烴受體，並通過降低其炎症狀態和改變它們與小膠質細胞的相互作用來影響其活性。

多酚代謝產物和純短鏈脂肪酸（例如丁酸）對星形膠質細胞具有體外影響，並已顯示出可減少神經炎症和氧化作用。

大腦中的這些細胞將SCFA乙酸鹽用作能源。 寡糖和多酚（例如來自植物巴戟天的多酚和多酚）已被細菌代謝成SCFA和其他脂質衍生物，已顯示通過星形膠質細胞功能對阿爾茨海默氏病具有保護作用。星形膠質細胞還表達G蛋白偶聯的膽汁酸受體1（TGR5），其可以被膽汁酸激活，從而導致神經炎症的減少，並且可能與肝性腦病有關。

少突細胞 

少突膠質細胞產生隔離神經元軸突的髓鞘，，即使在整個成年期，兩種細胞類型之間也會發生動態串擾。

代謝產物對少突膠質細胞增殖，分化和功能的影響可能對神經系統健康產生廣泛影響。 在脫髓鞘疾病多發性硬化症的小鼠模型中，治療性腸道菌群的操作已經成功，並伴隨著與減輕的疾病症狀相關的代謝組學譜的改變。

有一些證據表明，這種改善可能是由於炎症性LPS水平降低，SCFA升高以及膽汁酸改變所致，儘管尚不清楚是否存在對少突膠質細胞的直接活性或它們是否間接受益於炎症減輕。在體外，細菌性酚類代謝物對甲酚可能直接損害少突膠質細胞的成熟和髓磷脂的產生。

已知影響少突膠質細胞分化和髓鞘形成的另一類分子是雌激素分子。 微生物確實修飾了許多雌激素代謝物，但尚未證明這些代謝物的體內微生物產生與少突膠質細胞之間的結論性聯繫。

內皮細胞 

血管內襯有內皮細胞，內皮細胞是負責維持血腦屏障BBB的主要細胞類型，BBB在很大程度上決定了分子進入大腦的速度。 微生物代謝產物對血腦屏障通透性的調節可極大地改變藥物，宿主分子和其他腸道代謝產物的吸收，但是這種機制的具體例子仍然難以捉摸。

例如，細菌代謝物（例如來自某些細菌物種的LPS）以劑量依賴性和細菌應變依賴性的方式增加體內滲透性，並且無菌小鼠的BBB似乎比常規小鼠洩漏。  LPS刺激內皮細胞也會導致腦海綿狀畸形，進而導致癲癇發作和中風。 已經顯示SCFA通過激活內皮細胞中表達的SCFA受體來降低BBB的通透性，並同時增加緊密連接蛋白的表達，緊密連接蛋白將這些細胞密封成成功的屏障。

小膠質細胞 

大腦中的主要免疫細胞稱為小膠質細胞，因此，它是許多與神經炎症相關的損傷的罪魁禍首，如帕金森病，阿爾茨海默病。

因此，來自MAMP的促炎信號會誘導成熟並產生細胞因子的小膠質細胞，而通常來自多酚，SCFA和膽汁酸代謝產物的抗炎信號會通過小膠質細胞來降低大腦的氧化應激。 但是，這些信號中的某些信號對小膠質細胞的影響是複雜的，因為SCFA和其他微生物信號可能會加劇帕金森氏病無菌小鼠模型中的症狀。

另一項最新研究發現，微生物色氨酸代謝物（如硫酸吲哚-3-）可控制小膠質細胞的活化，進而改變星形膠質細胞的行為。

儘管迄今為止，微生物組對細胞的特定作用的例子都很少，而且還進行了表面描述，但這些基礎研究仍是揭示腸道微生物組-腦軸的潛在神經元迴路，大腦區域和系統級連接的關鍵步驟。

07

展  望

對腸道微生物群研究的日益重視可能會導致生物醫學的變革性進步。 識別和表徵特定微生物和微生物群落的原因或貢獻，應該是腸道微生物組-腦研究的主要重點。直接和間接化學信號傳遞的各種途徑並不互相排斥，某些代謝物可能會對通向大腦的多個導管產生影響。隨著微生物分子信息及其腸腦信號傳導途徑的特殊作用不斷被發現，開發新的治療原理和方法的潛力不斷增加。

隨著神經疾病中腸—腦連接的機制研究深入，微生物組和神經科學研究的合併為理解腸腦軸的基本「線路」和功能的提供了可能，並且還為人類健康可採取的行動提供了潛在的機會。

參考文獻：

Needham Brittany D,Kaddurah-Daouk Rima,Mazmanian Sarkis K,Gut microbial molecules in behavioural and neurodegenerative conditions.[J] .Nat Rev Neurosci, 2020, undefined: undefined.