根據類型和產生量的不同，活性氧ROS既可以通過影響靶蛋白作為信號分子，也可以通過破壞細胞成分作為有害的氧化應激源。而鈣離子一方面可以通過控制膜電位、調節ATP的產生、影響鈣調蛋白或鈣調素等蛋白質，產生廣泛的作用範圍；另一方面線粒體內過高的鈣離子水平也可以有效地誘導和觸發細胞死亡。當鈣離子在細胞內外流通時，細胞會不斷地產生ROS。
鑑於鈣離子和ROS的作用範圍廣泛且信號通路重疊，越來越多的證據表明，兩者的相互作用對神經退行性疾病的發生和發展具有重要意義。2020年8月來自蘇黎世聯邦理工學院的Madreiter-Sokolowski團隊在Redox Biology上發表了一篇綜述，旨在提供ROS和鈣離子在神經退行性疾病中的相互作用，以及利用這些相互作用開發新的治療策略的可能性。
1，ROS
ROS具有不穩定、壽命短且活性高的特點，這些特點導致其既可以作為信號分子發揮作用，又可能給細胞帶來潛在的氧化應激傷害，因此在生理狀態下，機體嚴格控制ROS的穩態。低水平的ROS能夠通過抗氧化酶的適應性上調來增強細胞防禦機制，從而維持健康和壽命。而過高的ROS水平會導致蛋白質、脂質和DNA的損傷，導致大量的氧化應激，引發神經退行性疾病。其中由於缺乏修復機制和組蛋白來包裝和排序DNA，線粒體DNA特別容易受到ROS誘導產生損傷，但同時大多數內源性ROS又來源於線粒體氧化磷酸化，這就可能形成一個惡性循環。除了內源性ROS的產生，各種外源性物質如空氣汙染物、菸草煙霧、重金屬、紫外線等也會產生ROS，從而參與到機體信號轉導和細胞防禦機制中。
2，鈣離子
鈣離子作為多功能的第二信使參與細胞內廣泛的過程，包括信號轉導、神經遞質釋放、肌肉收縮和受精等。線粒體外膜通過電壓依賴性陰離子通道（VDAC）對鈣離子具有很強的通透性，而鈣離子跨線粒體內膜的轉運則受到很大限制。線粒體基質中大量的鈣離子積累可以刺激線粒體通透轉換孔（MPTP）的形成和開放，導致鈣離子和凋亡因子釋放到細胞質，誘導細胞死亡。
圖1.細胞內ROS和鈣離子的動態平衡
3，鈣離子對線粒體ROS的影響
實驗觀察表明，在生理條件下，鈣離子可以減少線粒體呼吸鏈複合物Ⅰ和Ⅲ的ROS洩露；但在病理條件下卻能增加ROS的產生。此外，線粒體鈣攝取與線粒體膜電位解偶聯有關，這種關聯可能會通過擾動線粒體內膜的pH梯度而促進ROS的生成，進而影響ROS形成位點的拓撲結構和線粒體呼吸速率。值得注意的是，線粒體Ca2+單向轉運蛋白（MCU）也被證明可以通過影響線粒體與鈣離子的結構性負荷觸發ROS的產生。
4，ROS對線粒體鈣離子的影響
線粒體電子傳遞鏈（ETC）是細胞內ROS產生的主要位點。體內實驗在大鼠腎臟線粒體和心肌細胞中發現了NOX4，共聚焦顯微鏡也顯示NOX4與ATP合成酶共定位，提示NOX4可能至少間接影響線粒體鈣穩態。此外，線粒體內膜的主要鈣通道MCU受ROS調節，當MCU活性增強時，線粒體內的鈣離子水平會相應升高。
5，神經退行性疾病中ROS和鈣離子的串擾
各種神經退行性疾病，如帕金森病、阿爾茨海默病、多發性硬化症等，都與氧化應激引起的生化改變和細胞損傷有關。研究發現鈣離子可以通過ROS對原代星形膠質細胞進行誘導，從而使線粒體形態重塑。在阿爾茨海默病模型中，通過過度激活IP3R和早老素，鈣離子信號可以刺激線粒體產生大量的ROS，這可能也是疾病發生發展的一種重要機制。神經退行性變相關的活性氧的產生擾亂了內質網和線粒體之間的鈣流量。實驗發現，與阿爾茨海默病相關的澱粉樣蛋白β可以通過氧化應激降低質膜的完整性，從而引起細胞鈣超載。此外，在衰老和神經退行性疾病中，參與維持鈣離子穩態的蛋白也會受到直接影響。
6，總結
本文討論了ROS和鈣離子在許多機制中是密不可分的，兩者通過相互調控，共同促進了神經退行性疾病的發生發展。鈣離子影響活性氧的產生，而ROS可以反過來調節鈣離子水平和相關蛋白的活性，保證和控制細胞間的鈣流量。以上綜述可以幫助我們了解由鈣離子或ROS穩態失衡引起的神經退行性疾病的可能的發病機制，為尋找新的治療策略奠定理論基礎。
參考文獻：
Madreiter-Sokolowski CT, Thomas C, Ristow M.Interrelation between ROS and Ca2+ in aging and age-related diseases. RedoxBiol. 2020;36:101678.
作者：十級胖胖（brainnews創作團隊）
校審：小言、Simon (brainnews編輯部)