以下文章來源於老頑童說 ，作者老頑童說
老頑童說
公眾號致力於傳播衰老相關的前沿科研進展和趣味科普，幫助大家更深入地了解衰老背後的科學故事~
關注我們，
獲取更多CSCB2020相關資訊
綜藝節目《忘不了餐廳》中，一群丟了記憶，但依然充滿生命力的可愛老人，讓人們關注到了患有認知障礙的老年人群體。你身邊是否也有這樣的老人：你反覆教他用智慧型手機，他也只是勉強會打電話；你問他「我是誰」，他會掰著手指說一圈，卻獨獨沒有你。老年人往往表現出「不比當年」的學習和記憶能力，究其原因，「主謀」就是歲月留下的印記—腦衰老。
在Cell Metabolism雜誌上刊登的題為「Hallmarks of Brain Aging: Adaptive and Pathological Modification by Metabolic States」的綜述文章中，約翰霍普金斯大學的Mark P. Mattson教授和樂卓博大學的Thiruma V. Arumugam教授，為我們詳細概述了腦衰老的生理標誌，衰老相關的神經系統疾病以及在生物能量代謝方面對腦衰老的幹預措施。藉此，讓小編帶領大家一起窺探腦衰老之謎，一起優雅地老去。
作者：Mark P. Mattson教授（左），Thiruma V. Arumugam教授（右）
（圖片來自於網絡）
引言
人體器官的功能會隨著衰老而逐漸下降，腦也不例外，表現為學習能力、記憶能力、注意力、決策速度、感官知覺（視覺、聽覺、觸覺、嗅覺和味覺）以及運動協調性的衰退。隨著年齡的增長，人多方面的認知能力都有所下降，包括執行能力、工作記憶（特別是任務轉換）和情景記憶。由於認知速度減慢和聽力下降，老年人往往難以理解快速的語言表達，對語法複雜的句子理解能力也有所下降。與年齡相關的腦功能下降的時間與其他器官的功能下降大致相同，即在50歲之後顯著加快。
當人步入六十、七十和八十歲後，患神經退行性疾病的風險會越來越高，其中阿爾茨海默症（Alzheimer ’s Disease，AD）和帕金森病（Parkinson’s disease，PD）最為常見。衰老也是導致中風的主要危險因素。大多數工業化國家的65歲以上人口比例正在迅速上升，這一年齡段也被認為是AD、PD和中風高發的「危險時期」。阿爾茨海默氏症協會預測，美國在未來30年裡，AD患者將達到1200萬以上。美國2000至2013年間，AD導致的死亡人數增加了70%。在美國，大約有100萬人患有PD。全球每年約有1200萬人罹患中風，近300萬人因此死亡。
在正常衰老過程中，人腦會逐漸萎縮，灰質和白質減少，腦室增大。縱向磁共振成像（MRI）研究表明，與增齡相關的灰質減少在顳葉和額葉最為顯著。衰老過程中腦萎縮的比率可以預測一個人是否會發展成認知障礙和痴呆。腦組織切片分析表明，腦萎縮是樹突退化和神經元死亡共同作用的結果。雖然在衰老過程中腦萎縮的速度存在個體間的差異，但有學者認為腦成像數據可以用來確定一個人腦的「生物年齡」。環境因素會影響衰老過程中腦結構變化的速度。例如，有氧運動可以增加海馬體體積，而過多的能量攝入和肥胖會加速海馬體萎縮。卡路裡限制（Caloric restriction，CR）和間歇性禁食（Intermittent fasting，IF）延緩了齧齒動物和猴子腦衰老過程中的結構和功能衰退。
對腦開展的細胞和分子水平上的研究，揭示了腦衰老的許多特徵。包括：（1）線粒體功能障礙；（2）氧化損傷的蛋白質、核酸和脂質在細胞內積累；（3）能量代謝失調；（4）細胞「廢物處理」機制受損（自噬-溶酶體和蛋白酶體功能障礙）；（5）適應性應激反應信號通路受損；（6）DNA修復功能受損；（7）神經網絡活動異常；（8）神經元鈣離子調節能力失調；（9）幹細胞耗竭；（10）炎症反應增加（圖1）。細胞衰老和端粒磨損是人類增殖性外周組織衰老的兩個標誌，並可能發生在腦某些類型的膠質細胞中，但這一點仍有待證實。
人在早年和中年經歷的環境因素會影響晚年患神經退行性疾病和腦功能低下的風險。例如，早中年的創傷性腦損傷（TBI）和情感創傷可能會增加晚年患認知障礙以及AD和PD的風險。此外，大量證據表明，飲食能量攝入以及能量消耗（鍛鍊）的數量、類型和頻率是整個生命過程中腦健康的主要決定因素。本文中，作者總結了目前對腦衰老機制的理解，重點關注能量代謝與細胞抗應激、修復和生長的信號通路的相互作用。隨後，作者討論了衰老過程如何影響AD和PD的致病蛋白的上下遊。作者描述了能量過剩加速腦衰老的機制，以及間歇性代謝壓力（間歇性能量限制和運動）和針對神經元生物能量學的藥物如何保護腦免受增齡相關的功能障礙和疾病的影響。
圖1. 腦衰老的特徵。腦衰老有十個公認的特徵。此圖描繪了腦衰老的9個特徵，它們都與「能量代謝失調」存在顯著的相互作用，圖中用黃色圓環表示。端粒損傷和細胞衰老被認為是增殖性外周組織衰老的標誌，但尚未被確定為腦衰老的標誌。
腦衰老的細胞和分子特徵
線粒體功能障礙
線粒體分布在神經元的樹突和軸突中，它們可以產生能支持電化學神經傳遞、細胞維護和修復所需的ATP。線粒體可以變大和分裂（線粒體生物發生），並可以被溶酶體降解（線粒體自噬）而移除。除了在細胞能量代謝中的基礎作用外，線粒體還在細胞鈣穩態中發揮關鍵作用，並可作為調節細胞核基因轉錄的信號來源。此外，線粒體膜通透性轉換孔（mPTPs）的形成是細胞凋亡中的關鍵事件之一，而腦細胞凋亡異常是一系列神經退行性疾病的病理表現。
一些技術方法已經被用來確定衰老是否以及如何影響腦細胞中的線粒體。如對線粒體特異蛋白的分析，對分離出的線粒體或突觸體中的線粒體的功能檢查，以及對編碼線粒體蛋白的基因的操作。通過對動物腦組織中分離的線粒體進行比較，發現許多與增齡相關的改變，包括線粒體增大或破裂，線粒體DNA氧化損傷增加，電子傳遞鏈（ETC）功能受損，膜去極化線粒體數量增加，Ca2+處理能力受損，以及觸發mPTP形成的閾值降低。腦衰老過程中線粒體功能的下降涉及細胞NAD+水平和NAD:NADH比率的下降，這將損害對神經元功能和生存至關重要的NAD+依賴性酶的活性，包括sirtuin家族蛋白去乙醯化酶。對衰老小鼠的體內研究和體外培養衰老的神經元和星形膠質細胞的研究表明，在衰老過程中腦中的大多數細胞類型可能都會發生功能障礙的線粒體的積累。
CR降低了腦線粒體衰老的多個指標，包括氧化損傷、ETC功能、膜不穩定性、Ca2+處理能力以及對凋亡觸發的敏感性。對肌肉和肝臟細胞的研究表明，線粒體生物發生在衰老過程中下降，CR和運動鍛鍊激活的神經信號通路可以刺激腦元中的線粒體生物發生。但CR和運動鍛鍊引起的線粒體反應在腦衰老的結構和功能表現中的作用仍有待確定。
氧化損傷分子的積累
在衰老過程中，由於氧化失衡—活性氧（ROS）產生增加和/或抗氧化防禦能力降低，神經元往往會積累功能障礙的聚集性蛋白質和線粒體。神經元產生的活性氧主要來源於線粒體呼吸和各種氧化酶產生的超氧陰離子自由基、過氧化氫與Fe2+或Cu+反應產生的羥基自由基，以及由於響應細胞內Ca2+水平升高而產生的一氧化氮（NO）。嗅覺減弱是衰老的一個共同特徵。研究表明，在衰老小鼠的嗅球中，神經元和星形膠質細胞中的碳化蛋白，以及血管中的硝化蛋白水平增加。NO介導的氧化損傷異常也與衰老腦皮層的血管功能障礙有關。過氧亞硝酸鹽（由超氧化物與NO相互作用形成）和羥基自由基有高度的反應活性，可以啟動膜脂質過氧化的自催化過程。老年狗的腦表現出脂質過氧化產物4-羥基壬烯醛（4-hydroxynonenal，HNE）的積累，且與澱粉樣沉積和神經纖維纏結有關。HNE對半胱氨酸、賴氨酸和組氨酸殘基的修飾，以及NO對酪氨酸殘基的修飾，都會損害許多對細胞新陳代謝和生存至關重要的膜蛋白的功能，包括葡萄糖轉運蛋白、神經營養因子受體和離子泵中的ATP酶。
有研究表明，小鼠和果蠅體內SOD2水平的降低會加速衰老相關的神經學表型的發生，包括運動功能障礙、神經元DNA損傷和神經退化。這些證據表明，抗氧化防禦能力減弱和移除氧化損傷分子的能力受損足以加速衰老。在秀麗隱杆線蟲中，氧化損傷在生殖後期顯著增加，有趣的是，在胰島素信號通路突變的個體中，年輕個體出現氧化應激的短暫爆發，而後維持低水平的氧化損傷。氧化修飾的蛋白質通常被泛素化作為蛋白酶體降解的目標，而在自噬過程中，氧化損傷的膜和線粒體被定位於溶酶體中。然而，氧化應激若是過度則會損害蛋白酶體和溶酶體的功能。
溶酶體和蛋白酶體功能受損
清除受損和功能障礙的分子和細胞器對神經元十分重要。受損的細胞成分被分子受體識別，並將它們轉移到溶酶體或蛋白酶體，從而被降解。在自噬過程中，受損成分被包裹在膜狀吞噬泡中，吞噬泡隨後與溶酶體融合，並將內容物釋放到酸性溶酶體腔中，在水解酶作用下被降解。蛋白質被泛素化後會成為蛋白酶體降解的目標，這個過程涉及三種酶（E1、E2和E3），其中E3是一個連接酶，可以將泛素轉移到目標蛋白的賴氨酸殘基。隨後多個泛素相互結合形成泛素鏈，泛素鏈被蛋白酶體的19S調節亞基識別，蛋白被展開然後進入20S亞基的「桶」狀結構中，並在那裡被降解。E3泛素連接酶Parkin突變或Parkin底物α-突觸核蛋白過度表達足以導致早發性帕金森氏病，這也突顯了蛋白酶體降解在腦衰老中的重要性。
有研究發現，細胞中包含的未降解物、功能失調的線粒體和多泛素化蛋白的自噬小泡，呈增齡性積累，表明神經元衰老過程中會發生蛋白酶體降解和自噬功能受損。由於膜泡ATP酶的氧化損傷，在衰老過程中神經元溶酶體維持溶酶體腔內低pH值的能力受損。HNE可以損害腦皮層神經元內的溶酶體功能，導致未降解物的堆積和細胞死亡。在衰老過程中，神經元的自噬小泡或富含脂質的囊泡中會出現脂質的積累。腦衰老過程中也會發生蛋白酶體功能障礙和過載，表現為神經元中多泛素化蛋白的積聚。對衰老大鼠不同腦區的蛋白酶體活性檢測顯示，某些腦區（海馬體和腦皮層）的蛋白酶體活性顯著降低，而其他腦區（小腦和腦幹）則沒有顯著變化，這表明衰老過程中神經元細胞群對蛋白酶體功能障礙的易感性不同。
飲食能量限制（DER）、蛋白質限制和雷帕黴素治療等刺激自噬的幹預措施，可以延長動物模型的壽命。有研究利用遺傳或藥物操作增強細胞自噬，結果表明自噬和蛋白酶體功能受損會導致腦衰老。例如，cystatin B（溶酶體水解酶抑制劑）基因的缺失增強了AD小鼠模型的自噬和學習能力，並改善了記憶缺陷；轉錄因子EB（自噬的關鍵調節因子）的過表達，挽救了Tauopathy疾病小鼠模型的記憶缺陷；自噬上調可以改善斑馬魚模型的神經退化。這些發現共同揭示了溶酶體和自噬在保護神經元免受衰老損傷中的關鍵作用。
神經元鈣穩態失調
鈣離子可以調節神經元功能和神經網絡的結構適應性，涉及幾秒到幾天的記憶的形成，甚至可以達到幾年的長期記憶。興奮性神經遞質穀氨酸從突觸前軸突末端釋放後，激活突觸後樹突上的Na+活化AMPA受體，導致細胞膜去極化，Ca2+通過NMDA穀氨酸受體通道和電壓依賴性Ca2+通道流入細胞內。這導致了細胞內Ca2+濃度的短暫升高，隨後K+通道和「Na+泵」被激活以恢復膜電位，並通過位於質膜和內質網膜的Ca2+ATP酶的活性來清除胞漿內的Ca2+。短暫的Ca2+濃度升高激活了胞漿激酶和磷酸酶，改變了樹突中多種蛋白的磷酸化狀態，包括參與穀氨酸受體進出膜、細胞骨架重塑和局部蛋白質合成的蛋白。例如，依賴突觸活性的Ca2+內流刺激AMPA穀氨酸受體迅速插入突觸後膜，同時也誘導編碼蛋白Arc（介導AMPA受體的內吞作用）的mRNA的翻譯。通過激活激酶，Ca2+內流還激活了包括環磷酸腺苷反應元件結合蛋白（CREB）和PGC-1α在內的轉錄因子，這些轉錄因子隨後使多種蛋白編碼基因表達上調，其中涉及神經元可塑性和細胞抗應激相關的各種蛋白編碼基因。內質網和線粒體對鈣離子的吸收和釋放機制，為亞細胞內鈣離子的動態變化提供了額外的微調途徑。
在衰老過程中，神經元將Ca2+動態控制在生理範圍內的能力受損。對海馬體錐體神經元的研究表明，衰老損傷了Ca2+誘導的後超極化，從而增加了Ca2+內流（通過L型電壓依賴性Ca2+通道）和從內質網釋放（通過ryanodine受體通道）的Ca2+，導致胞漿Ca2+水平異常升高，從而導致蛋白質磷酸化、細胞骨架動力學和基因表達的失調。恢復神經元Ca2+穩態的實驗改善了老年大鼠的認知缺陷，表明Ca2+調節紊亂與增齡相關的認知缺陷有關。老年小鼠的海馬神經元對Ca2+介導的興奮性毒性退化和細胞死亡表現出更高的易感性。Calbindin等鈣結合蛋白的表達下調以及線粒體和內質網的Ca2+處理能力受損，導致了衰老過程中神經元鈣離子調節能力的失調。細胞內Ca2+濃度持續升高可以損傷和殺死神經元，其機制包括Ca2+依賴性蛋白酶（calpains）的激活以及觸發caspase介導的細胞凋亡和PARP1介導的細胞死亡。
適應性應激反應信號通路受損
神經元不斷受到代謝、離子和氧化應激的影響，這些應激來自神經元內部正常的電化學活動，以及外部的系統性生物能量挑戰和生理、心理應激。很多信號通路已經進化到能夠對細胞壓力做出適應性的反應，緩解直接威脅，並向其他細胞發出應激狀態的警報，從而增強對未來應激源的防禦。ATP消耗、Ca2+和ROS是適應性細胞應激反應的三個主要啟動因子。
Na+和Ca2+通過質膜通道內流形成了動作電位和突觸活性，隨後被膜離子驅動的ATP酶（「Na+和Ca2+泵」）泵出； 伴隨的ATP消耗提高了AMP/ATP比值，導致AMPK的激活。AMPK隨後磷酸化，從而調控參與能量代謝（葡萄糖轉運蛋白和mTOR通路）、自噬和神經元興奮性的蛋白活動。鈣是介導細胞應激適應的重要信號；Ca2+與鈣調蛋白結合，導致激酶的激活，從而促進包括CREB和NF-κB在內的轉錄因子的激活。CamKII 是被Ca2+激活的激酶之一，它也激活NO合成酶。NO激活可溶的鳥苷環化酶產生環GMP，環GMP通過下遊途徑保護神經元免受興奮性中毒和代謝應激的影響。Ca2+也被運輸到線粒體中，在那裡它參與了氧化磷酸化的增加和ROS的生成。這些ROS（超氧化物和過氧化氫）作為信號分子可以激活氧化還原狀態的應答轉錄因子，包括NF-κB和核調節因子2 （NRF2）。CREB、NF-κB和NRF2誘導編碼蛋白基因的表達，這些蛋白質可以減輕細胞應激，消除或修復受損分子。例如CREB誘導神經營養因子BDNF和DNA修復酶APE1的表達；NF-κB上調抗氧化酶SOD2、Ca2+結合蛋白calbindin、抗凋亡蛋白Bcl-2的表達；NRF2上調抗氧化酶HO-1和NQO1的表達。
適應性應激反應信號通路可能在衰老過程中受損，從而使神經元易受損傷和神經退行性疾病的影響。例如，BDNF、NGF和IGF-1信號在腦衰老過程中由於神經營養因子表達減少和受體表達或下遊信號的改變而受損。神經營養因子缺陷可能導致衰老過程中神經元線粒體功能、Ca2+處理和抗氧化防禦功能受損。在衰老腦的突觸末梢中可能由於膜脂過氧化而導致質膜Ca2+-ATP酶活性下降。Ca2+-CaMKII信號的失調會對神經元線粒體動力學產生不利影響，這可能會導致衰老過程中的神經元功能障礙。在正常衰老過程中，海馬區NO生成和下遊信號通路受到幹擾，NO代謝和下遊信號通路的恢復可以改善小鼠與年齡相關的認知障礙。最後，慢性不受控制的應激（心理或生理上的）會損害神經元的可塑性，並通過下丘腦-垂體-腎上腺軸的過度激活和糖皮質激素水平的升高（人類的皮質醇和齧齒動物的皮質酮）等機制使神經元易於退化。持續升高糖皮質激素水平會抑制BDNF的表達，從而削弱突觸可塑性，增加神經元的退化易感性。
神經網絡活動異常
整個腦神經迴路的一般組織以興奮性穀氨酸能神經元為基礎，它們具有複雜的樹突，並通過長軸突與其他穀氨酸能神經元和抑制性GABA能中間神經元形成突觸（圖2）。興奮性神經元樹突的突觸輸入為：穀氨酸能突觸位於樹突的遠端，GABA能突觸位於細胞體上或鄰近細胞體，來自腦幹血清素能和去甲腎上腺素能神經元、基底前腦膽鹼能神經元和中腦多巴胺能神經元的突觸輸入位於穀氨酸能輸入的近端。這些不同神經遞質系統的結構完整性和突觸活動的適當整合是正常腦功能所必需的。在腦衰老過程中，腦區域內和腦區域之間的神經元網絡活動的保真度受到幹擾，有些個體表現得相對微妙，有些則是致病的。由於GABA能信號傳導受損，尤其是經由GABA-A受體的信號傳導減弱，導致腦衰老時出現興奮性失衡。氧化應激、線粒體功能障礙、適應性應激反應受損和炎症等腦衰老的特徵，會使神經迴路容易受到過度興奮性和興奮毒性損傷。正常衰老過程中出現的G蛋白偶聯血清素能、去甲腎上腺素能、多巴胺能和膽鹼能神經元的退化和功能障礙可能使人更容易出現一種或多種與年齡有關的神經退行性疾病。膽鹼能神經元的神經遞質系統在學習和記憶，決策和情緒調節中起關鍵作用。 因此，他們的失調會導致老年人的認知障礙和抑鬱。腦不同區域之間的溝通主要通過穀氨酸能神經元的髓鞘軸突投射進行，軸突位於白質束中，用於腦半球間的溝通（胼胝體）和半球內的溝通（如上下縱束和鉤突束）。在正常的人類腦衰老過程中，白質完整性受到破壞，而認知障礙患者的情況則更為嚴重。這種脫髓鞘的機制涉及少突膠質細胞的DNA氧化損傷。
對人類受試者的腦神經網絡活動進行功能核磁共振成像（fMRI）分析，發現了與正常衰老和年齡相關的認知障礙相關的變化。當一個人閉上眼睛並停止與周圍環境的互動時，包括楔前葉、後扣帶皮層、內側前額葉皮層和角回在內的神經網絡的活動就會增加。這種「默認模式網絡」（DMN）被認為在回憶過去、思考未來和「思維漫遊」方面起著重要作用。DMN的功能連接減少發生在正常的衰老過程中，並且在認知能力受損的老年人中顯著加重。功能核磁共振成像分析發現在靜息狀態下，年輕人的額頂葉和突出神經網絡活躍，而老年人則不活躍，這些差異與灰質體積減少和白質完整性有關。在老年人的記憶任務中，DMN和海馬之間的功能連接與記憶能力相關。DMN也發生在齧齒動物身上，與認知未受損的老年動物相比，認知受損的老年動物表現出功能性連接障礙。研究遺傳和藥物幹預對DMN活性的影響可能會揭示與年齡相關的神經元網絡功能連通性破壞背後的細胞和分子機制。
圖2.哺乳動物腦的核心神經迴路和神經膠質細胞。腦興奮性神經元會分泌穀氨酸神經遞質，並具有典型的精細長軸突，可以在腦區域內和腦區域之間相對較長的距離上投射信息。Ca2+是在興奮性突觸中介導突觸前和突觸後可塑性的主要第二信使。腦區域內的抑制神經元主要是將興奮性神經迴路限制在生理範圍內的GABA能神經元。穀氨酸能神經元也接受包括去甲腎上腺素，血清素和乙醯膽鹼在內的神經調節遞質的輸入。星形膠質細胞是腦中神經膠質細胞最豐富的類型。它們從細胞外環境中去除穀氨酸，並產生神經營養因子、乳酸和酮類，以支持神經元的生長和生物能。少突膠質細胞是一種神經膠質細胞，它使軸突形成髓鞘，以提高動作電位沿軸突傳播的速度。小膠質細胞是腦中主要的先天免疫細胞，它們產生活性氧（ROS）和細胞因子，並清除凋亡細胞和細胞外碎片。
DNA修復功能受損
在正常的細胞功能過程和衰老過程中，線粒體和細胞核中的DNA經常受到ROS的破壞，而神經元中，這種DNA損傷會伴隨興奮性突觸活動而增加。在健康的年輕細胞中，DNA修復途徑中的相關蛋白質的協調活動會將受損的DNA鹼基迅速清除，並用未損壞的鹼基取代，這些修復途徑主要包括同源重組，錯配修復，核苷酸切除修復和鹼基切除修復（BER）。在神經元中，BER是修復DNA氧化損傷的關鍵；BER過程可簡單的概括為三步：首先由糖基化酶（OGG1、UDG和NEIL1）識別受損鹼基，接著核酸內切酶（APE1）切除受損的鹼基，最後聚合酶（Polβ）將新的未受損鹼基整合到DNA鏈中。對人類和齧齒動物腦組織樣本的分析表明，在衰老過程中，受損的核DNA和線粒體DNA數量增加，一些DNA修復蛋白的表達和/或酶活性降低。在人類腦衰老過程中，核DNA的某些區域特別是涉及突觸可塑性和線粒體功能的基因啟動子區域容易發生氧化損傷的積累。與幼齡小鼠相比，老年小鼠海馬、額葉皮質、腦幹和小腦的線粒體OGG1和UDG活性（但不包括它們的表達水平）降低。在衰老的腦中，Polβ的表達減少，而DER可以阻止這種減少。雖然通常認為BER對有絲分裂後的神經元特別重要，但也有證據表明，核苷切除修復和轉錄偶聯修復也會在腦衰老過程中受損。這些變化可能主要發生在神經幹細胞和膠質細胞中，但這一點仍有待確定。
DNA修復受損足以導致加速衰老表型。患有Cockayne症候群，Werner症候群和共濟失調毛細血管擴張症候群的人從年輕開始就表現出多種衰老表型的快速發展。這三種早衰症候群都是由參與DNA修復的蛋白質突變（CSB，Werner和ATM）引起的，受影響的個體表現出與腦部加速衰老一致的神經系統缺陷。Cockayne患者表現出小腦浦肯野細胞、耳蝸神經元和視網膜神經元的退化，而CSB缺陷小鼠則在早年就出現聽力喪失以及海馬和皮質神經元的線粒體功能障礙。Werner症候群的特徵是類似AD的神經病理學和認知缺陷。ATM缺乏會導致小腦浦肯野細胞和顆粒神經元的進行性死亡，從而導致身體運動控制受損。有趣的是，DER通過減少氧化性DNA損傷的積累，顯著減少了神經變性和神經功能缺損，並延長了DNA切除修復缺陷小鼠（加速衰老的動物模型）的壽命。據推測，DER通過延緩腦衰老的其他特徵可以對導致急劇加速衰老表型的遺傳缺陷進行補償。
炎症
與其他器官系統相似，局部炎症是腦衰老的一個常見特徵。膠質細胞，特別是小膠質細胞，通常在衰老的腦中表現出一種激活狀態，其特徵是獲得變形蟲樣形態，產生促炎性細胞因子，包括白細胞介素1b （IL-1b）、IL-6和腫瘤壞死因子α（TNF-α）。補體級聯是一種「攻擊」和破壞細胞膜的蛋白-蛋白相互作用的連續反應，它也可能在衰老的腦中被激活，並與AD和缺血性中風的發病機制有關。補體級聯的遺傳或藥理學抑制作用可改善正常衰老期間以及AD和中風小鼠模型中發生的突觸丟失和神經元死亡。另外，活化的小膠質細胞表達一種誘導型NO合酶，並產生大量可引起神經元氧化損傷的NO。此外，因免疫細胞對入侵病原體的反應而聞名的Toll樣受體（TLR）越來越多地與年齡相關的腦部疾病的神經炎症有關。在與年齡相關的神經退行性疾病模型中，實驗激活小膠質細胞TLR4受體會加劇神經元變性，而藥理學抑制小膠質細胞激活則具有神經保護作用。先天免疫反應的異常激活可能與腦衰老的其他特徵有關 （圖1）。
在腦衰老和神經退行性疾病中，免疫細胞的異常激活導致突觸變性和功能損傷，但如果調控得當，同樣的途徑也可以在神經可塑性和神經元應激抵抗中發揮重要作用。例如，（1）TNF-α在海馬突觸可塑性和學習記憶中起重要作用；（2）補體蛋白在健康的發育中和成年腦中介導自適應突觸重塑；（3）TLRs在神經元中表達，它們在調節發育和成人神經可塑性中起作用；（4）在癲癇發作，TBI和AD模型中，TNF-α受體缺陷型小鼠的海馬神經元發生功能障礙和變性的可能性增加；（5）TLR 2和4調節食量，副交感神經系統和體重。 星形膠質細胞也可能有助於對年齡相關的神經元應激的適應性反應。它們產生神經營養因子，從突觸中去除穀氨酸，並增強神經元生物能。在衰老過程中，星形膠質細胞的這些功能可能會受到損害，從而加劇病理性神經炎症過程。
神經發生功能受損
成年哺乳動物腦中的絕大多數神經元是在胚胎期或產後早期發育時產生的，而新的海馬齒狀回顆粒神經元和嗅球間神經元則是由成年腦中的神經元幹細胞產生的。齒狀回顆粒神經元通常在學習和記憶中，尤其是在空間模式分離（環境中物體間空間關係的記憶）中起關鍵作用。在正常衰老過程中，海馬和嗅覺神經發生減少，並且可能導致認知和嗅覺缺陷。衰老的其他幾個特徵可能會導致衰老過程中神經發生受損。衰老的神經祖細胞表現出線粒體氧化代謝降低，成年小鼠海馬神經元祖細胞中線粒體ETC功能的遺傳受損以類似於正常衰老的方式損害神經發生。氧化應激，DNA修復受損和炎症也可能導致與年齡相關的神經生成減少。
細胞衰老和端粒損耗
有絲分裂細胞在衰老過程中會經歷端粒縮短和衰老。隨著細胞分裂的不斷進行，由重複的六核苷酸DNA序列（TTAGGG）組成的染色體末端（端粒）會縮短，而逆轉錄端粒酶可以阻止這種縮短。在間期，端粒DNA受幾種端粒相關蛋白的保護。端粒的大量縮短和端粒DNA的保護受損會觸發DNA損傷反應以及凋亡或細胞衰老。因為神經元是有絲分裂後的，所以它們的端粒不會縮短（儘管它們可能會被氧化應激所破壞）並且不會經歷衰老。然而，在從幹細胞分化的最初幾天中，新產生的神經元對端粒損傷觸發的凋亡特別敏感。在端粒酶缺陷型小鼠中，海馬神經發生減少，海馬依賴性空間學習和記憶受損。晚期端粒酶缺陷型小鼠中端粒酶的重新激活可將嗅覺神經發生恢復到正常水平，從而改善嗅覺缺陷。
當細胞衰老時，細胞停止分裂，體積增大，表達p21和p16Ink4a蛋白，抗凋亡，產生促炎細胞因子。機體衰老過程中，細胞衰老可能是某些神經祖細胞和膠質細胞的歸宿，p16Ink4a表達的增加和腦室下區增殖祖細胞數量的減少可以說明這一點。而且，體外培養的人類神經祖細胞的細胞倍增數量存在上限，然後步入衰老狀態。未來的研究中，在衰老和與年齡相關的神經退行性疾病的動物模型中，選擇性清除腦中的衰老細胞，將有助於闡明細胞衰老是否真的是腦衰老的一個標誌。
能量代謝失調
隨著衰老，外周和腦組織細胞中的葡萄糖代謝和脂質代謝發生紊亂。由於衰老細胞響應胰島素信號，其轉運葡萄糖的能力會受損，血液循環中的葡萄糖濃度會增加。胰島素抵抗表現為空腹血液中胰島素與葡萄糖水平升高，是糖尿病、心血管疾病以及中風發生的主要危險因素。外周系統的胰島素抵抗可能會誘發衰老相關的認知功能障礙，可能是AD的危險因素之一。此外，神經元在衰老過程中可能也會發生胰島素抵抗和葡萄糖轉運障礙，表現為放射性標記的葡萄糖攝取PET成像顯示的葡萄糖利用率逐漸降低，並且這種葡萄糖代謝異常在顳葉，頂葉和額葉以及運動皮層區域尤為突出。同正常受試者（年齡相匹配）相比，在患有輕度認知障礙和AD的受試者中，其顳葉和頂葉區域的葡萄糖利用率明顯降低。
胰島素與其膜受體結合後，受體胞質側的酪氨酸激酶結構域被激活，從而導致該受體互作蛋白IRS-1磷酸化。當胰島素抵抗發生時，IRS-1的酪氨酸磷酸化減少，絲氨酸312位點磷酸化增加。而老年受試者的腦組織屍檢分析顯示，其IRS-1的絲氨酸312位點磷酸化水平增加，這提示著衰老神經元發生了胰島素抵抗。在認知功能受損的老年受試者中，由神經元釋放的循環細胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）也表現出胰島素抵抗相關的磷酸化特徵。除了胰島素抵抗外，神經元葡萄糖轉運蛋白GLUT3還容易受到氧化應激和HNE的損害。不過，神經元中的葡萄糖代謝會對衰老妥協，表現為神經元攝取和利用酮體β-羥基丁酸酯以及乙醯乙酸酯的能力在衰老過程中得以維持，AD患者的神經元也是如此。正如下文「代謝因素可以加快或減慢腦衰老」中所述，對於神經元生物能量學的幹預措施具有緩解多種腦衰老特徵的巨大潛力，因此可以用於預防神經退行性疾病。
血脂異常（血液中低密度脂蛋白和甘油三酸酯濃度升高）是中風和血管性痴呆的危險因素之一，也增加了AD的患病風險。在腦衰老過程中，多種脂質的新陳代謝發生改變，表現為長鏈神經醯胺和富含脂質的細胞的積累，以及腦組織中omega-3脂肪酸水平的下降。同時遺傳學分析還發現脂質代謝同衰老相關的腦功能退化相關。因此，遲發散發性AD的最主要遺傳風險因素是編碼載脂蛋白E（一種轉運膽固醇和脂蛋白的蛋白）基因的ε4等位基因，但是APOE ε4亞型損害神經元的機制尚不清楚，並且可能不是由於膽固醇代謝改變導致的。對此有兩種猜測：一是APOE ε4不具備APOE ε2和ε3的抗氧化（HNE清除）能力；二是APOE ε4可以通過核內體途徑影響蛋白質（包括APP）的轉運。
衰老是如何誘發神經系統疾病的？
一些研究深入地描述了衰老及衰老相關的神經退行性疾病發生過程中腦細胞代謝的變化。PET成像研究發現，腦的葡萄糖代謝能力受損發生在AD發病的極早期，甚至在顯著的臨床症狀出現之前。屍檢研究表明，AD患者的易受損腦區內葡萄糖轉運體水平、ETC複合物活性以及糖酵解通量發生降低。PD患者的控制運動腦區內葡萄糖利用率降低，而腦深部電刺激蒼白球（緩解震顫及運動障礙）可以提高這些腦區域的葡萄糖利用率。受PD影響的神經元表現出線粒體呼吸鏈功能減退。對於中風患者，其神經元的能量衰竭是由於腦動脈閉塞（通常是由於動脈粥樣硬化病變部位形成的斑塊）引起的氧氣與葡萄糖致死性缺乏導致的。同年輕中風患者相比，老年患者的腦損傷更大，恢復能力更差。
衰老是AD，PD和中風的主要危險因素，本節中，我們介紹了腦衰老特徵是如何被影響和影響AD，PD和中風特定疾病進程（圖3），以及相關事件發生的特定順序有待探究。
圖3. AD，PD和中風的發病機制中，衰老影響疾病定義分子病變的上遊和下遊的實例。大量證據表明，腦衰老標誌作用於疾病定義的Aβ斑塊和pTau神經原纖維纏結的上遊。另一方面，Aβ和pTau的聚集會引起氧化應激，Ca2+穩態失調，線粒體功能障礙以及神經元中的其他衰老標誌。在PD發生過程中，主要衰老過程會導致神經毒性形式的α-突觸核蛋白在細胞內積累，反之，α-突觸核蛋白的積累加劇了衰老過程並導致神經元功能障礙和調亡。衰老會促進動脈粥樣硬化並損害神經元抵抗和恢復局部缺血的能力，促使腦易受中風的影響。
阿爾茲海默症及相關痴呆症
疑似AD患者的診斷依據是衰老相關認知能力減退，首先表現為輕度短期記憶障礙，然後不可逆轉地發展為嚴重認知缺陷。而AD的確診是通過屍檢時檢查腦組織中AD斑塊和Tau神經原纖維纏結水平是否高於診斷水平。Aβ前體蛋白（Aβ precursor protein，APP）一直是AD研究的熱點，正是APP或早老素-1酶（γ-分泌酶，可以裂解APP）的基因突變導致了罕見的早發性遺傳性AD。APP會經歷三種酶的作用：β-和γ-分泌酶裂解Aβ的N端和C端產生澱粉樣蛋白Aβ，而α-分泌酶可以裂解Aβ的中間序列而阻礙Aβ的產生。α-分泌酶裂解會釋放分泌形式的APP（secreted form of APP，sAPPα），從而激活神經元中增強突觸可塑性和細胞應激抵抗力的信號通路。雖然AD是最常見的痴呆症類型，但是Tau突變會誘發額顳痴呆，表現為豐富的神經原纖維纏結，但無Aβ澱粉樣蛋白沉積。此外，在大約25％的疑似AD患者中，Aβ斑塊與Tau纏結的水平未達到AD閾值；不過，這些患者的海馬錐體神經元大量喪失，並伴有一定數量的含有Tau、α-突觸核蛋白和/或TDP43聚集的神經元。此外，許多人八十、九十歲時，認知能力僅發生輕微減退，並且在屍檢中發現廣泛的Aβ斑塊積累，但神經元丟失很少。然而這些老年人的神經元抵抗Aβ的神經毒性的機制尚不清楚，但有實驗表明，神經營養因子信號和適應性細胞應激反應途徑可能發揮作用。
將細胞或動物模型進行單或多基因突變來建立遺傳性AD模型，以及將神經元直接暴露於Aβ的研究，為AD發病的分子和細胞機制提供了有價值的信息，特別是Aβ和Tau病理特徵的上遊與下遊（圖3）。概括為以下要點：（1）衰老特徵促進澱粉樣變性相關的APP裂解以及Tau病理變化，（2）Aβ與Tau的積累加劇衰老標誌物的表達，（3）AD發生中的突觸功能障礙與神經元死亡不存在共同的線性途徑。在此，作者描述了一個具體的例子，說明氧化損害，自噬受損，Ca2+動態平衡障礙和異常的神經元網絡活動如何同Aβ斑塊相互作用而誘發AD的突觸功能障礙與神經元死亡。
衰老過程中，經脂質過氧化產物HNE修飾的蛋白質在腦中發生積累，並且HNE還可以共價修飾γ-分泌酶底物受體nicastrin而促進γ-分泌酶切割APP，從而誘導神經毒性形式Aβ（Aβ42）的產生。清除HNE的組氨酸類似物可以降低3xTgAD小鼠腦中Aβ42的產生，這表明抑制HNE積累是一種有前景的幹預手段。神經元的細胞膜處Aβ自聚集並累積，誘發ROS產生以及膜脂質發生過氧化而導致HNE的生成。且有研究表明，HNE是通過損害細胞膜處離子動力ATP酶、葡萄糖和穀氨酸轉運蛋白的功能而導致Aβ的神經毒性，並引發神經元過度興奮以及破壞Ca2+穩態，從而使神經元容易受到興奮毒性和代謝衰竭的影響。細胞內異常的Ca2+水平持續升高可以進一步加劇氧化應激和溶酶體功能障礙。HNE也可以直接損害溶酶體功能而導致Aβ在神經元中積累，然後Aβ以EVs的形式從神經元中排出。其中EVs是一種小囊泡，它通過與質膜融合或出芽而從多囊泡體釋放出來。隨著AD的發展，EVs可能在神經元網絡之間、內部或跨神經元網絡傳送Aβ。DNA修復，神經營養因子信號以及線粒體功能方面的輕微缺陷都可以促進Aβ誘導神經元死亡。
帕金森病
PD的診斷依據包括姿勢不穩，僵硬，運動遲緩和震顫，部分是由於黑質中支配紋狀體的多巴胺能神經元功能紊亂和退化導致的。PD患者的多巴胺能神經元通常表現為「路易體」，即大量的α-突觸核蛋白積聚在細胞質中，類似於AD患者神經元中異常的Tau纏結。雖然PD的臨床診斷是基於患者的運動症狀的，但非運動症狀如自主神經系統和腸道神經系統中發生的α-突觸核蛋白病理變化也非常明顯，並且可能早於SN-紋狀體病理的發生。
此外，大量研究結果表明線粒體功能障礙和神經元中α-突觸核蛋白聚集體的積累在PD發病過程中是機制性關聯的關鍵事件。簡要概括為：（1）選擇性抑制線粒體ETC複合物I的化合物（MPP+，百草枯，6-羥基多巴胺和魚藤酮）可以引起多巴胺能神經元變性，並且其臨床症狀與PD無區別；（2）PD患者的腦細胞線粒體中的複合物I活性降低以及發生過度的DNA損傷；（3）導致家族性早發性PD遺傳異常的基因聚焦於線粒體與自噬。這些突變包括α-突觸核蛋白的常染色體顯性突變，該突變導致α-突觸核蛋白聚集體的異常積累，這可能會引起自噬途徑超負荷並導致線粒體功能障礙；以及Parkin和PINK1的常染色體隱性突變，這會損害神經元的識別與清除（通過自噬）功能異常線粒體的能力。不過有研究表明，在某些家族性PD病例中，線粒體自噬可能不會受損。編碼LRRK2的基因突變會阻礙囊泡向溶酶體的轉運而導致α-突觸核蛋白的積累與線粒體功能異常，從而誘發早發性PD，LRRK2突變也可能通過異常的蛋白質合成而引起神經元變性。
PD是一種分子發病機制會加劇衰老特徵的典型疾病。氧化損傷，神經元內Ca2+穩態紊亂，DNA修復受損，適應性細胞壓力應激損傷，異常的神經元網絡活動，以及PD過程中受影響的腦區域發生的所有神經炎症，這些年齡相關的變化都會增加神經元對α-突觸核蛋白病變、線粒體以及自噬功能障礙的易受損性。反過來，α-突觸核蛋白的累積與線粒體功能障礙都會加劇氧化應激與DNA損傷，破壞神經元Ca2+穩態，並促進神經炎症的發生。過表達突變型或野生型人α-突觸核蛋白的體外培養神經元與轉基因小鼠相關實驗可以支持上述觀點。比如，將神經元暴露於誘導氧化應激，抑制線粒體複合物I或損害溶酶體功能的藥物中，可以觸發α-突觸核蛋白聚集體的積累。這足以引起神經元變性，正如研究中採取RNAi技術以抑制α-突觸核蛋白的聚集，可以防止PD大鼠模型的多巴胺能神經元變性。另一方面，突變型或野生型α-突觸核蛋白的過表達足以導致年輕小鼠出現衰老跡象，包括氧化修飾蛋白的積累，DNA損傷，線粒體功能障礙，小膠質細胞活化以及自噬受損。
最後，關於中樞神經系統內的α-突觸核蛋白病變是如何以逆行性方式在中樞神經系統中跨神經元傳播，成為研究的關注點。類似於朊病毒，聚集形式的α-突觸核蛋白可以「播種」引起單體形式α-突觸核蛋白的聚集。例如，向某個腦區域注射致病性的α-突觸核蛋白「株」會觸發α-突觸核蛋白的擴散到其他非注射的腦區域。然而，由於α-突觸核蛋白是一種胞質蛋白並且α-突觸核蛋白聚集物在細胞內積累，朊病毒樣機制並不能完全解釋α-突觸核蛋白是如何從一個神經元轉移到相鄰神經元內的。其中的一種可能機制涉及細胞外囊泡，溶酶體功能障礙和氧化壓力會觸發包含聚集形式的α-突觸核蛋白的EVs釋放到胞外，然後這些EVs被內化並引起毒性α-突觸核蛋白聚集體在健康的神經元中發生積累。另一種可能的機制是錯誤摺疊的原纖維與LAG3結合（淋巴細胞激活基因3），導致LAG3觸發α-突觸核蛋白原纖維內吞，導致細胞毒性。
中風
當血栓阻斷腦動脈血流時，就會發生中風，後續事件通常伴隨著血栓溶解與動脈供血的腦組織再灌注。根據受影響腦血管的不同，中風症狀包括突然性虛弱，面部麻木，言語不清，視力模糊和同中風部位相對的身體側癱。腦缺血會導致腦核心區域的損傷，其中細胞會因壞死而迅速死亡，半暗帶中的細胞會經曆局部缺血，以及神經元可能會經歷延遲性的細胞凋亡性死亡。中風過程中神經元死亡的細胞與分子機制涉及許多正常腦衰老過程中發生的變化（圖3），包括能量剝奪與線粒體功能障礙，興奮性毒性，細胞內Ca2+超負荷，氧化應激，DNA損傷與炎症。
完全阻斷腦組織的血液灌注可以導致缺血區域神經元的ATP災難性耗竭，持續性細胞膜去極化，Na+流入，細胞腫脹以及膜破裂（壞死）。缺血半暗帶中的神經元經歷不完全性缺血，這些神經元可能會快速地從最初的恢復狀態轉變發生膜去極化。但是，Ca2+穩態失調條件下的再灌注可以引發由線粒體通透性轉變與半胱天冬酶（caspases）活化介導的細胞凋亡。Caspase 3可以切割多種參與細胞死亡過程的底物蛋白並導致神經元在不發生膜破裂的情況下死亡，同時促使小膠質細胞識別並清除死細胞。此外，缺血半暗帶的一些神經元可能是通過細胞焦亡而死亡的。細胞焦亡途徑涉及caspase 1的激活，質膜孔隙的形成和IL-1β的釋放。炎症在中風發病機理中發揮著重要的作用。損傷相關分子模式（DAMPs）的釋放，如缺血核心區域的高遷移率族蛋白1（HMGB1）和白介素1α（IL-1 α）會激活半暗帶處細胞發生炎症級聯反應。DAMPs激活的受體涉及高級糖基化終產物，TLRs、C型凝集素微粒以及Notch，這些都會導致半暗帶處神經元的死亡。另外，先天免疫系統的補體級聯臂和腦實質的白細胞浸潤都導致了中風時的神經元變性。
針對衰老核心機制（代謝障礙，過度興奮，Ca2+失調，氧化應激，適應性壓力應激信號受損和炎症）以及細胞凋亡的幹預都可以減輕腦損傷並改善中風動物模型的預後。比如穀氨酸受體拮抗劑，鉀離子通道激活劑，神經營養因子，和補體抑制劑。但是，這些神經保護劑的臨床試驗尚未證明對人類中風患者有效，這可能是由於大多數臨床前研究都是在年輕動物模型中實施的，而中風患者多是老年人；並且動物研究中的藥物治療通常是在缺血發生之前開始的，而在人類中風患者中至少會延遲幾個小時。並且在動物實驗中中風部位與缺血持續時間是一致的，但在人類患者中變化很大，以致難以辨別臨床試驗中藥物的改善作用。
代謝因素可以加快或減慢腦衰老
腦衰老的一個重要特徵是個體間存在相當大的差異。一些90多歲的人「思維敏捷」，而另一些人在60歲之前就表現出認知能力減退。毫無疑問的是遺傳因素會影響腦衰老的速度，而另外一個主要因素就是環境。事實上，即使在近親繁殖的小鼠和大鼠中，一些個體在年老時表現出學習和記憶能力受損，而另一些則沒有出現這樣的表型。接下來總結了一些關於生命過程中能量攝入和消耗對腦衰老率和AD、PD和中風發病風險有重要影響的證據。
慢性代謝疾病加快了腦衰老
代謝異常（如肥胖、血脂異常和胰島素抵抗）和所有與年齡相關的疾病包括糖尿病、心腦血管疾病和多種癌症的風險之間存在很強的正相關關係。在上述列舉的疾病動物模型中，進食高飽和脂肪和單糖會加速疾病的進程。隨著年齡增長久坐和過度放縱的人也容易出現腦功能受損和神經退行性疾病。總的來說，新陳代謝異常的人群認知能力要比同齡健康的人差。腦成像研究表明，肥胖個體，尤其是腹部肥胖和胰島素抵抗患者，其腦多個區域的灰質體積和白質完整性均降低，腦區域間的功能連接減少。一般來說，2型糖尿病患者也會出現類似的腦結構和神經網絡連接異常。即使在不肥胖的個體中，較高的體重指數也與默認模式網絡和感覺-運動網絡的靜息狀態連接紊亂有關。此外，體重指數與葡萄糖在前額葉皮層的利用成反比，前額葉皮層是腦在執行功能、注意力、記憶力和洞察力方面起關鍵作用的區域。在動物模型中，肥胖和糖尿病也會對腦功能和結構產生不利影響。例如，當老鼠被餵以飽和脂肪和糖含量高的食物時，它們在地點識別任務中的表現較差，而且它們的海馬區出現了氧化應激和炎症標誌物的升高。高脂餵養會影響大鼠認知靈活性，使其無法及時完成定位任務。飲食或瘦素受體基因突變會誘導大鼠或小鼠胰島素抵抗和肥胖，進而導致海馬齒狀回顆粒神經元樹突突觸棘密度降低，海馬突觸可塑性和神經發生功能受損。因此，來自人類研究和動物試驗的相關數據都表明，長期過剩的能量供應會對腦結構和功能產生不利影響。
數據表明，代謝異常加速了大部分腦衰老的標誌。在人類受試者中前額葉皮層葡萄糖的利用率與體重指數呈負相關，表明長期過剩的能量供應對神經元生物能學有不利影響。高脂或高糖飲食的大鼠或小鼠，以及糖尿病動物均表現出許多腦衰老的細胞和分子特徵，包括氧化損傷、神經炎症、神經元Ca2+穩態失調、自噬功能受損和神經元網絡活動異常。胰島素抵抗的小鼠海馬區神經發生功能降低，這與氧化應激、炎症以及海馬依賴性空間學習和記憶受損有關。激活的炎性小膠質細胞可能導致由肥胖和糖尿病引起的海馬齒狀回顆粒神經元樹突突觸的丟失。神經元對生物能量和氧化應激的適應性反應受到過量能量攝入的損害，如BDNF、PGC-1a和SIRT1的表達減少。肥胖和糖尿病的嚙齒類動物糖皮質激素水平升高，抑制了BDNF表達，損害海馬突觸可塑性和神經發生。
在缺血性中風中，久坐和過度放縱的生活方式都會加速腦的病理過程。流行病學研究結果表明，肥胖、糖尿病和胰島素抵抗也是AD和PD的風險因素。在轉基因AD小鼠模型中，飲食引起的肥胖和糖尿病通過促進Aβ和Tau病理的機制加劇了小鼠的認知缺陷。在轉基因PD小鼠模型中，致胖性飲食促進了α-synuclein病理學的發展。這些發現表明，改善人體代謝狀態的幹預措施可能會延緩腦衰老。
生物能量限制能夠延緩腦衰老
從進化的角度來看，在食物匱乏的時候，成功爭奪有限的食物來源使得腦和身體功能良好的個體得以被自然選擇保留下來。而在現代社會中，人們普遍的飲食模式是每日進食三餐加零食，其實這飲食模式是不正常的，因為在農業革命之前，我們的祖先吃得較少。一項引人注目的科學研究表明，與隨意餵養的動物相比，間歇性餵養（隔日禁食或每日限時餵養）的動物在許多健康指標上都有所改善，而且它們的壽命延長了，衰老的特徵也減少了。間歇性能量限制能改善認知和運動能力，並能保護神經元免受癲癇、中風、帕金森病和阿爾茨海默病導致的功能障礙和退化。許多動物生存所必需的規律性的有氧運動，也可以在整個生命過程中促進腦健康，運動可以減少實驗動物和人類的焦慮，提高認知能力。雖然禁食和劇烈運動對身體和腦來說是不同的挑戰，但最新的研究結果顯示，它們都能引發類似的適應性細胞反應，從而增強神經可塑性和抗應激能力，包括神經營養因子信號的上調、自噬和DNA修復能力增加、抑制氧化應激和炎症反應、神經元鈣穩態穩定性增加、刺激線粒體生物發生和神經發生（圖4）。
新發現表明，肝糖原儲備的消耗和脂肪細胞中脂肪酸的動員是禁食和長期鍛鍊對腦健康和神經保護的重要代謝反應。脂肪酸在肝臟中被代謝為酮體β-羥丁酸（BHB)和乙醯乙酸（AcAc）。神經元在線粒體中利用酮產生乙醯輔酶A和ATP。但BHB也作為一種信號分子，通過修飾組蛋白乙醯化和激活轉錄因子NF-κB來刺激BDNF基因表達。一般來說，與肌肉細胞對興奮的生理反應相似，神經元對間歇性能量限制和運動的反應似乎是通過增強它們對代謝壓力的耐受力和增大體積來實現的。在運動和禁食的代謝挑戰中激活的通路為細胞在恢復期休息、進食和睡眠)的生長做好了準備。以神經元為例，這種間歇性的代謝轉換可能會刺激線粒體生物發生，使神經元突觸生長並形成新的突觸。此外，最近的研究結果表明，間歇性的代謝轉換通過誘導線粒體蛋白去乙醯化酶SIRT3的表達，增強了線粒體的功能、抗應激能力和質量控制。電子傳遞鏈蛋白和線粒體抗氧化酶SOD2在被SIRT3去乙醯化時它們的活性增強，而環蛋白D去乙醯化可以抑制線粒體膜通透性過渡孔的形成，從而防止神經元的興奮性毒性和凋亡。
在能量限制和運動期間適應性細胞應激反應途徑在腦細胞中上調，而在恢復時期（飲食、休息和睡眠）使神經迴路的結構和功能具有可塑性，這被認為是在整個生命過程中保持了最佳的腦功能和彈性。在這一觀點中，代謝的挑戰抑制了mTOR和整體蛋白的合成，自噬和參與細胞應激抵抗的基因表達途徑被上調。而在恢復期，mTOR被激活，蛋白質合成增加，為細胞生長（神經突觸生長、突觸形成和神經發生）和支持細胞生長所需的生物能學（線粒體生物發生）提供新的蛋白質。
圖4. 間歇性代謝挑戰如何在衰老過程中促進腦健康的工作模型，而長期過剩的能量供應會加快腦衰老和相關的腦疾病。左: 禁食和運動導致肝糖原儲存的間歇性消耗和脂肪酸生酮的動員，並增加腦的神經網絡活動。在腦細胞中一些信號通路被激活，包括營養因子表達上調，轉錄因子激活，編碼蛋白質的基因表達增加，神經可塑性和彈性增強。這些調節間歇性代謝挑戰的生物學過程包括線粒體生物發生和抗應激、神經遞質信號通路的適應性修飾、自噬增強、抗氧化防禦和DNA修復、刺激神經發生並抑制炎症。間歇性的代謝挑戰減緩了與年齡相關的神經功能衰退，降低患AD、PD和中風的風險。右:久坐不動的生活方式和長期過剩的能量供應會導致代謝紊亂並降低神經突觸可塑性和細胞應激反應信號通路的激活，導致神經元受損、線粒體功能受損、自噬功能和DNA修復受損、過度氧化應激、神經元網絡活動異常、Ca2+穩態失調、潛在的毒性蛋白聚集物的積累和炎症。能量代謝過剩加快了與年齡相關的腦功能衰退，增加患AD、PD和中風的風險。
以生物能量限制為基礎的神經保護藥物幹預
間歇性的代謝轉換可以促進腦健康，為了增強認知能力、預防或治療與年齡相關的神經系統疾病，目前正在尋求利用一些關鍵的適應性細胞應激反應途徑的藥理學方法。文獻中有報導在神經變性疾病動物模型中顯示出療效的藥理製劑。如在AD模型中通過給藥酮酯或NAD+前體煙醯胺核苷來增強線粒體功能和SIRT3活性，這兩種方法被證明是有益的。還有通過使用線粒體解偶聯劑、線粒體ATP依賴的K+通道開放劑或2-脫氧葡萄糖（影響細胞對葡萄糖的利用）來誘導輕度的間歇性生物能量細胞應激反應。在TBI、AD和PD的動物模型中線粒體解偶聯劑2,4-二硝基酚能夠保護並改善神經元。在中風、AD和PD模型中，K+-ATP通道開放劑重氮氧化鈉對神經元有明顯的保護作用。每日給藥2-脫氧葡萄糖一次可引起神經元的適應性細胞應激反應，並可保護神經元免受腦卒和PD模型導致的神經退化。與禁食和運動時的反應類似，雷帕黴素能夠刺激自噬，同時降低整體蛋白合成，這是由於它能夠抑制mTOR途徑。雷帕黴素治療能夠通過影響細胞信號而抑制腦衰老，實際上雷帕黴素和煙醯胺核苷治療均可延長小鼠的壽命。
延緩腦衰老的藥物製劑還有胰島素增敏激素類胰高血糖素肽1（GLP1）和小分子藥物二甲雙胍。GLP1受體激動劑能夠增加胰島素敏感性，在AD、PD和腦卒動物模型中具有神經保護作用。數十年來，二甲雙胍一直被用於治療糖尿病，它不僅能抑制肝臟葡萄糖的生成，還能激活多種細胞途徑來延緩衰老進程，包括激活AMPK、抑制mTOR和炎症途徑。二甲雙胍治療能夠改善AD和PD動物模型的神經退行的表型。這些發現支持了在抵抗腦衰老和相關的神經退行性疾病中以代謝為靶標的藥物製劑的潛在應用。
總結和展望
衰老和神經科學領域的研究已經揭示了腦衰老在分子、細胞和系統層面的多種特徵。它們之間涉及高度相互依賴的相互作用，因此腦衰老的所有特徵都不是孤立發生的。考慮到衰老過程的複雜性，人們認為找到能夠在衰老過程中維持腦功能和抗病能力保持最佳狀態的方法，是一項艱巨的挑戰。然而，基於動物模型的研究表明，能量攝入量和頻率對腦的健康和對AD、PD和中風的易感性有重要影響。能量限制和鍛鍊可以增強神經可塑性和腦對壓力和衰老的抵抗力這一新認識，使我們對腦衰老的幹預有了樂觀的看法。最新研究表明，進食和鍛鍊的方式可以使代謝中肝臟來源的葡萄糖轉變為脂肪來源的酮類，從而促進腦的神經可塑性和彈性。正如之前所述，有規律的間歇性代謝轉換可以延緩腦衰老的特徵。從進化的角度來看，在包括人類在內的所有哺乳動物的進化過程中，成功爭奪稀缺食物一直是生存和繁殖成功的主要決定因素。因此，間歇性食物剝奪的環境可以促使腦和身體進化到最佳。因此臨床中有必要實施一些策略，比如通過藥物，良好的膳食模式和運動來改善患者的腦狀況。如今製藥業之所以未能開發出能夠影響與年齡相關的腦部疾病的藥物，可能是因為它們專注於針對特定疾病的治療目標。一種基於衰老神經生物學的新方法是在藥物幹預的同時，施加間歇性的生物能量幹預，激活由間歇性能量限制和運動引起的適應性細胞反應來延緩腦衰老。
總的來說，在日常生活中我們應該注意控制能量的攝入並積極地鍛鍊身體，管住嘴邁開腿，預防腦衰老。
來源：老頑童說
1980-2020
原標題：《【學術前沿】 重磅綜述！探究腦衰老與神經退行性疾病的奧秘》
閱讀原文