Frontiers in Aging Neuroscience 雜誌於4月15日刊社論強調了腦衰老相關生物標誌物研究的重要性。文章指出，當前除來源於腦脊液、外周血等體液的生物標誌物，如外泌體、A肽和t-Tau等，神經影像學手段在神經退行性疾病的研究和實踐中也發揮突出作用。
儘管年齡增長是認知能力下降的主要危險因素，但痴呆症並不是衰老的必然結果，百歲老人一直被視為健康衰老的典範，他們雖高壽，卻得以保持正常的認知表現。為了促進健康的衰老並進一步延長無障礙生活年限（healthspan），有必要深入研究衰老的生物學機制並弄清其機理。在探索腦衰老的生理與病理界限過程中，當前的「生物標誌物革命」在醫學研究和實踐領域方面發揮了重要作用。
01腦脊液生物標誌物
AD研究中最典型的是腦脊液（CSF）來源的生物標誌物。D'Anca等探索了外泌體在生理性衰老與AD、PD等神經退行性疾病中的作用。從外泌體及其可遺傳物質（例如脂質，蛋白質，mRNA和ncRNA）的研究中認識到其雙面作用，外泌體並不是單純執行廢物處理功能，它還是細胞間通訊的基本介質，發揮神經保護作用以防止發生神經變性。由於外泌體可以在多種體液中被檢測到，因此更具備開發為用於臨床實踐的生物標誌物的潛力。
02外周血生物標誌物
通過前瞻性研究，Tay等檢測了患有輕度認知障礙（MCI）和輕度至中度AD的成年人血清中Dickkopf-1（Dkk-1）的水平。結果顯示，疾病進展者的Dkk-1較基線顯著增加，而非進展者在1年後表現出遞減的Dkk-1，這表明由Dkk-1拮抗作用導致的Wnt信號異常在MCI和AD進展中可能發揮了作用。
Sun等證明了cofilin 2的表達在AD患者和不同的AD模型（包括動物和細胞）中均顯著增加，具有良好的區分能力，可以將AD與健康受試者區分開，並可以對AD與血管性痴呆進行鑑別診斷。
Lue等通過研究391名23-91歲的來自亞洲、美國和歐洲的認知正常受試者，分析了年齡與三種血漿AD核心生物標誌物（A40，A42和t-Tau）之間的關係，提供了血漿中不同種類A和t-Tau的正常範圍，並闡明了這些生物標誌物之間從中年到老年的動態關係。
此外，Falconi等研究了從PD患者獲得的人外周血單核細胞和6-羥基多巴胺誘導的PD小鼠模型的紋狀體中腺苷A2A受體（A2ARs）基因的轉錄調控。他們報導了人類細胞和小鼠中A2AR mRNA表達和蛋白質水平增加，並伴隨有組蛋白乙醯化和DNA甲基化，為將來的治療性幹預作出了鋪墊。
03神經影像生物標誌物
該文章的另一個突出主題是神經影像生物標誌物（neuroimaging biomarker）的貢獻。通過結合功能性磁共振成像的低頻波動幅度（ALFF）的靜態和時間動態檢查，Wang、Li等人報導了MCI患者在工作記憶狀態期間的背景網絡變化（尤其是頂葉和顳葉），闡明了MCI患者工作記憶缺陷的神經機制。
Kobayashi等研究了路易體痴呆（DLB）是否遵循AD型軌跡，即澱粉樣β在痴呆症發作之前已開始明顯沉積。他們觀察到REM睡眠行為障礙中的澱粉樣蛋白處於低負荷，這是DLB的前驅症狀，表明這種現象並不總是在DLB認知下降發作之前發生。此外，Wu、Geng等通過使用MRI體素分析來研究神經基質，結果提示在中國漢族人群的AD和MCI患者隊列中，左前皮質和左下額回區域可能參與嗅覺處理。
該研究主題的其他論文闡明了錯誤摺疊的蛋白質積累在神經退行性疾病中的作用，澱粉樣β（Aβ）肽的細胞外蓄積是一個典型的例子。最近的一種神經影像學手段——[18F]-FMM，不僅能夠追蹤Aβ沉積，還能區分觀察到的Aβ蓄積是自然衰老的特徵還是AD相關的病理過程。[18F] -FMM PET成像可以追蹤整個AD病程中Aβ沉積的縱向變化，類似於[11C] -PIB PET。值得注意的是，Aβ沉積的增加在整個AD病程中並不是恆定的，在痴呆前期沉積速度更快。
04
該社論綜合論述了23篇對腦衰老生物標誌物領域有重要貢獻的文章，以期使讀者得到更多啟發和深入探索，為進一步研究更有效區分生理性與病理性腦衰老的生物標誌物開闢道路。
參考文獻：
GUERINI F R, LIM W S, AROSIO B. Editorial: Biomarkers to Disentangle the Physiological From Pathological Brain Aging, Frontier in Aging Neuroscience, 15 April 2020.
編譯作者：樂行僧 (Brainnews創作團隊)
校審：Victoria, Simon (Brainnews編輯部)