未取得顯著結果 TMB還能成為免疫療法的生物標誌物嗎?

2020-11-30 健康一線視頻網

在這個周末,第20屆世界肺癌大會(WCLC 2019)給我們帶來了大量關於肺癌治療的最新消息。其中,一些積極的結果讓我們看到了為患者帶來創新療法的希望,而另一些看似「不顯著」的結果,也能為我們帶來肺癌治療的新洞見。

在今天的這篇報導中,我們就將聊聊兩項「不顯著」的臨床試驗結果——在大會的最新官方新聞稿中,特地提到默沙東(MSD)的兩項臨床試驗KEYNOTE 189與KEYNOTE 021裡,重磅免疫療法Keytruda(pembrolizumab)的療效與腫瘤突變負擔(TMB)沒有顯著關聯。

TMB是指在腫瘤細胞中存在的突變數。在不少專家眼中,TMB有望成為腫瘤免疫療法的重要生物標誌物。如果說PD-L1水平反映了腫瘤發生免疫逃逸的力度有多大,那麼TMB就反映了腫瘤本身的免疫原性可以有多高。這是免疫療法是否能夠起效的兩個不同層面。

事實上,在NCCN的最新非小細胞肺癌治療指南中,TMB已被列入到了免疫療法的推薦檢測方法之中。但在指南中,NCCN也明確指出:「TMB是一個還在研究之中的生物標誌物,它可能有助於選擇使用免疫療法的患者。而對於如何測量TMB水平高低,目前還沒有共識。」

▲NCCN指南中對TMB的推薦(圖片來源:參考資料[4])

今天公布的這兩項臨床研究結果,則朝「TMB成為免疫療法生物標誌物」的這個想法潑了冷水。在第一項研究中(KEYNOTE 189,3期臨床試驗),研究人員們比較的是Keytruda與化療聯合使用,作為一線療法的效果。先前的結果也表明,相比安慰劑與化療形成的組合,免疫組合療法能顯著增加總生存期(OS)、無進展生存期(PFS)、以及客觀緩解率(ORR)。

為了測試TMB是否會影響到腫瘤免疫療法的效果,科研人員們對患者的腫瘤做了全外顯子測序。在616名患者中,有293名患者的TMB數據可被用於後續的評估。初步的基線數據表明,這近300名患者的狀況在整體患者群體中具有代表性。後續的分析則指出,TMB與OS、PFS、以及ORR沒有顯著關聯。研究人員們也總結說,無論TMB水平是高是低,組合療法帶來的生存收益都差不多。

在另一項名為KEYNOTE 021的2期臨床試驗中,研究人員們觀察到了類似的結果——TMB與ORR、PFS或OS沒有顯著的關聯。而且,TMB也與PD-L1的表達量沒有顯著關聯。

儘管這兩項研究的結果都是「不顯著」,卻依舊會給業內研發人員帶來寶貴的信息。在臨床肺癌治療上,人們非常關心是否能將TMB當作是預測腫瘤免疫療法效果的生物標誌物。這兩項研究的結果頗具指導意義。

一些專家指出,對於那些無論患者遺傳背景如何,均能取得出色療效的免疫療法而言,這兩項研究的成果對其影響並不算大。反觀另一些希望通過TMB水平來將患者進行細分的免疫療法,可能相應的研發人員們就要重新審視自己的臨床設計了。

總結來說,這兩項研究並不是說TMB水平對於肺癌治療沒有意義,而是表明應當更好地理解TMB在腫瘤免疫療法中所扮演的角色。在肺癌新藥開發上,在理解TMB的作用之前,就用它來細分患者,並希望在這些患者中看到積極的治療效果,這可能不是一個理想的做法。

參考資料:

[1] IASLC World Conference on Lung Cancer--Press Briefing Summary from Sunday, September 8th, Retrieved September 8, 2019, from https://www.prnewswire.co.uk/news-releases/iaslc-world-conference-on-lung-cancer-press-briefing-summary-from-sunday-september-8th-817917897.html

[2] WCLC: Merck analyses throw doubt on new biomarker's utility, Retrieved September 8, 2019, from https://www.fiercepharma.com/pharma/wclc-merck-analyses-throw-doubt-new-biomarker-s-utility

[3] Robert M. Samstein, et al., (2019) Tumor mutational load predicts survivalafter immunotherapy across multiple cancer types. Nature Genetics, 10.1038/s41588-018-0312-8

[4] NCCN. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Non-Small Cell Lung Cancer (Version 3. 2019)

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