關於肺癌，可能有以下誤解：
你對肺癌了解嗎？
肺癌是第三大常見癌症（佔所有癌症的11.6％）。2018年全球診斷209萬例以上，死亡170萬人。
它的可怕之處在於大多數患者被診斷時為晚期，死亡率高。在沒有有效治療的情況下，治療前後多器官轉移和復發是死亡的關鍵原因。
01
肺部微生物組
肺部是人體表面積最大的黏膜部位，也是與外部環境的主要接觸面。肺裡面藏有多種微生物。
肺微生物群由細菌，真菌和病毒組成，這些細菌是由吸入黏膜分泌物，鼻咽，口咽和環境空氣交換而產生的。和腸道、皮膚等微生物組不同。
在健康的肺中，普雷沃氏菌(Prevotella),鏈球菌(Streptococcus), 韋榮氏球菌屬(Veillonella), 奈瑟菌屬(Neisseria),嗜血桿菌屬 (Haemophilus),梭桿菌屬(Fusobacterium)是最豐富的細菌屬。與真菌麴黴菌(Aspergillus), 青黴菌(Penicillium), 念珠菌(Candida)等真菌共存，不會引起健康人肺的感染。
而在在慢性阻塞性肺疾病（COPD）和囊性纖維化等肺部疾病中，肺微生物群處於失調狀態。
02
不同部位微生物組動態聯繫
正常情況下，人體是動態平衡的，並且各個身體部位的微生物可以直接相互作用，或者通過系統循環中的炎性物質，細胞因子和代謝物間接相互作用，如下圖所示。
Liu NN, et al., NPJ Precis Oncol. 2020
口腔微生物組可能是肺微生物組的主要來源。 呼吸道和腸道可以通過包括微抽吸和吸入在內的生物學過程相互交流。
人類呼吸道和胃腸道中微生物群的早期形成和免疫環境可能源自皮膚和外部環境。
儘管腸道和肺微生物群的微觀解剖特徵，組成和種群動態存在明顯差異，但這兩個器官具有相似的體內平衡和某些生理特徵，例如微生物群成熟過程，黏膜免疫系統，共同進化以及與免疫細胞的溝通和持續不斷暴露於外部環境。
腸道菌群已被證實可導致慢性阻塞性肺疾病，哮喘的進展以及急性肺損傷的惡化。
腸道和肺中特定微生物代謝產物通過循環的聯繫和調節作用。 例如，與健康對照相比，觀察到支氣管哮喘患者糞便中的微生物代謝產物（包括脂肪酸，乙酸鹽，丁酸和丙酸以及異酸）顯著減少。
普氏棲糞桿菌（Faecalibacterium prausnitzii）和阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）可通過誘導抗炎細胞因子IL-10並抑制促炎細胞因子（如IL-1247）的分泌來抑制小兒過敏性哮喘的炎症反應。
腸道菌群可誘導小鼠肺部對細菌性肺炎的炎症反應，並通過TLR4增強中性粒細胞浸潤。
複雜的介入性生態系統調節各種病理過程，維持腸道和肺的生理平衡。因此，科學家基於在大量長期流行病學觀察的基礎上建立的多樣而複雜的腸-肺微生物群網絡，提出了「微生物群-腸-肺軸」。
03
肺微生物組與宿主代謝
新陳代謝在許多病理和生理過程中對維持人體內環境穩定至關重要。有新的研究探討了與宿主代謝相關的肺部微生物群。
與細菌生物體相關的特定代謝譜與甘油磷脂和亞油酸鹽途徑相關，它們在HIV感染者的肺炎發病中起重要作用。還發現銅綠假單胞菌利用粘菌Rothia mucilaginosa產生的底物分泌的主要代謝物在其囊性纖維化進展的發病機制中起作用。
說起代謝產物，不得不說的是短鏈脂肪酸（SCFA）。它是由大量共生微生物產生的，並在宿主細胞中起著至關重要的信號分子的作用。
腸道中缺乏短鏈脂肪酸的小鼠容易受更多的細菌負荷，如金黃色葡萄球菌，這可能受肺Th17免疫力調節。飲食中添加短鏈脂肪酸（SCFA）可以通過調節小鼠T細胞和樹突狀細胞的活性來改善哮喘易感性。
臨床前模型中腸道微生物組的調節可以改變宿主的免疫反應和對肺部感染因子的敏感性。
短鏈脂肪酸可調節骨髓細胞的分化並維持宿主免疫穩態。在某些情況下，SCFA可以調節腸道微生物組的組成並誘導骨髓生成，從而在呼吸道中產生抗炎環境。
04
肺微生物組和宿主免疫
在臨床前研究中，缺乏腸道微生物組的無菌（GF）小鼠表現出嚴重的免疫發育不良，具有不完整的粘液層，免疫球蛋白分泌障礙以及淋巴結大小和數量減少。
特殊亞群CD4+ Th17細胞在微生物相互作用、黏膜免疫功能和宿主對腸道、肺和皮膚炎症性疾病的反應中起重要作用。
腸道菌群可以刺激Th17反應並調節IL-17的產生，這與某些病原體的消除有關。IL-17途徑還參與了多種肺部疾病的發病機制，包括哮喘，結節病，閉塞性細支氣管炎和與骨髓移植有關的肺炎。
駐留在肺中的細菌調節某些先天免疫基因的表達，包括IL-5，IL-10和IFN，而CD11bC 樹突狀細胞和FoxP3+CD25+Treg細胞上PD-L1的表達水平較高。 微生物相關的代謝產物脫氨基酪氨酸（DAT）通過增強I型IFN刺激和降低肺癌的免疫病理學來保護宿主免於流行性感冒。
共生菌群可以通過炎症小體調節呼吸道黏膜的免疫力，並提供穩定的免疫激活信號。
可發酵纖維菊粉能改變腸道菌群結構和相關代謝產物
例如短鏈脂肪酸，最終通過抑制中性粒細胞誘導的損傷和增強抗病毒CD8+ T細胞反應來改善小鼠對流感病毒感染的反應。
發現口腔分類群中肺微生物群的富集與Th17炎症相關，其中TLR4反應受肺微生物群組成的影響。 此外，共生菌被證明可促進肺癌中Vg6 +Vd1 + T細胞的增殖和活化。 然而，對於健康或有益的肺部微生物菌群並沒有一致的定義，部分原因是由於對肺部微生物群與宿主免疫之間的關聯了解有限。
05
微生物組與癌症
癌症通常是一個多因素的病理過程，正常細胞開始以非程序化的方式增殖，導致細胞凋亡、自噬、炎症和DNA損傷。
如何誘發癌症？
表面邊界腫瘤的發生通常與宿主黏膜免疫屏障破壞有關。當黏膜表面受損時，如果無法及時修復損傷，將重建原始組織和共生微生物組的微環境。否則，這種損害將繼續加劇並導致反覆發作的炎症，最終可能誘發癌症。
位於表面結合的腫瘤或腫瘤內的微生物組有可能利用腫瘤來源的碳源和其他營養物質在長期共存的情況下與腫瘤免疫微環境相互作用。
腫瘤內微生物與癌症發展之間的聯繫，並已證明了三種主要機制是潛在的作用方式：
（1）直接通過增加誘變來促進腫瘤發生
（2）調節癌基因或致癌途徑
（3）通過調節宿主免疫系統來降低或增強腫瘤進展
微生物與腫瘤細胞之間的相互作用
Wong-Rolle A,et al., Protein Cell. 2020
許多微生物已經進化為產生可導致DNA損傷，細胞周期停滯和遺傳不穩定的化合物。產生此類化合物的細菌的存在會直接增加所佔組織的誘變作用。
06
微生物組與肺癌
先前的研究已經發現微生物組與肺部炎症和組織結構之間的某些相關性，包括COPD（慢性肺部疾病），IPF（特發性纖維化），哮喘，CF（囊性纖維化）和非CF支氣管擴張等。
微生物失調可能會引起宿主生理機能失調，並加劇慢性肺部疾病的惡化。
此外，包括細菌或病毒感染在內的肺微生物組可能會侵入氣道上皮細胞，從而誘導宿主免疫反應或觸發慢性病原性刺激中傷口癒合的級聯反應。
從全球角度來看，假單胞菌、鏈球菌、葡萄球菌、韋榮球菌屬和莫拉克斯氏菌屬經常被報導為與肺癌最相關的微生物群。
Liu NN, et al., NPJ Precis Oncol. 2020
Liu NN, et al., NPJ Precis Oncol. 2020
肺部微生物群可以直接影響肺癌細胞的生長。在上一小節提到過微生物在癌症進展中作用的三個主要機制中，局部免疫環境的調節和致癌途徑與肺癌有關。
肺微生物群落的失調可能通過特定的微生物成分促進致癌途徑的改變。
研究人員在一個原位小鼠模型中證明了微生物群-免疫相互作用在促進炎症和肺癌發展中的重要性。發現與健康肺相比，某些細菌科如草螺菌屬Herbaspirillum和鞘脂單胞菌科Sphingomonadaceae在含腫瘤的肺組織中富集，而其他分類群包括Aggregatibacter和乳桿菌屬在健康肺中富集。
增加的局部細菌負擔和改變的肺微生物群的組成刺激myd88依賴的IL-1β和IL-23從骨髓細胞產生。這些細胞因子誘導Vy6+Vδ1+γδT細胞的激活和增殖，產生IL-17，促進炎症和中性粒細胞浸潤。此外，這些γδ T細胞產生白細胞介素-22和其他促進腫瘤細胞增殖的效應分子。
無菌(綠色螢光)小鼠或經抗生素處理的小鼠顯著降低了肺部腫瘤的生長，證明共生細菌顯著促進了肺癌的發展。
利用霧化抗生素證明，細菌生物量的減少與通過T細胞和NK細胞活化增強抗腫瘤免疫反應和減少免疫抑制調節性T細胞有關。
此外，發現益生菌鼠李糖乳桿菌能夠克服免疫抑制並抑制肺腫瘤植入，並且在抗生素和益生菌條件下腫瘤轉移減少。
總之，這些發現支持了微生物群通過調節局部免疫反應和靶向腫瘤相關微生物群在肺癌發展中起關鍵作用的觀點，為肺癌的預防和治療提供了潛在的新途徑。
研究人員發現成年小鼠的過敏性氣道炎症顯著減弱，這是由於HDM(室內塵蟎)治療後，表面配體PD-L1、PD-L2和CD40的表達增加。
目前的知識不能詳細說明伴隨疾病進展的肺微生物群變化的因果關係，因為大多數研究是基於長期觀察和隊列研究。更有可能的是，肺微生物群可能在維持身體穩定性和促進癌症方面發揮雙重作用。
07
微生物對肺癌的治療作用
當前，肺癌的傳統療法可分為手術切除，放射療法，化學療法和免疫療法。 即使是現在，在診斷時（III / IV期），仍有近75％的肺癌患者已進入晚期。
因此，對肺癌的早期發現和改善的治療變得越來越緊迫。目前對微生物臨床應用的探索仍處於早期階段，包括臨床前模型中的益生菌，飲食幹預和FMT（糞便微生物群移植）。
了解人類微生物群，尤其是腸道微生物群與肺癌之間的關係，可能會為肺癌的診斷和治療開闢新的窗口。
目前，臨床上廣泛使用和有效的肺癌診斷工具是胸部X光和CT。然而，由於CT的檢查成本高且不便，因此仍不能完全普及。
肺癌篩查的最佳選擇是檢查具有高危疾病特徵的人群，包括年齡，性別，長期吸菸和職業接觸。更好地探索腸道菌群與肺癌之間的相互作用，並嘗試找到與肺癌密切相關的微生物改變和特定微生物，從而可以提供更好的目標來選擇高危人群，包括胸部X線和CT高危人群。
有許多長期觀察和流行病學研究，根據各種樣本來源檢測出微生物群與肺癌之間的顯著相關性。確定並建立了特定的腸道微生物特徵來預測早期肺癌將具有重要意義。
肺癌患者唾液中的奈瑟氏球菌，鏈球菌和卟啉單胞菌明顯更高，這可能是疾病檢測/分類的潛在生物標誌物。 肺組織中大量的擬桿菌科，毛螺菌科和瘤胃菌科與無復發（RFS）和無病生存（DFS）的風險降低顯著相關。當然，進一步的臨床研究是必要的，以建立用於預測未來肺癌的微生物標記。
晚期肺癌的放療已成為臨床實踐中的常規治療方法，雖然有副作用，例如免疫損傷和輻射誘發的毒性。
最近的一項研究表明，小鼠糞便微生物群移植可以減少輻射誘發的損害，而不會促進體內癌細胞的增殖和遷移。此外，在放療後的小鼠模型組織中觀察到與原始微生物相比，具有增強的IL-1β，IL-6和TNF-α表達的獨特微生物特徵。 將對輻射高度敏感的微生物鑑定為可改善治療效果的預測性生物靶標是有希望的。
腸道微生物組在代謝，化療誘導的毒性和宿主反應敏感性方面起著至關重要的作用。 腸道菌群可以通過微生物和微生物酶直接調節yao物的吸收和代謝。 此外，腸道菌群還可以通過調節基因表達，局部黏膜屏障反應和遠處器官的生理狀況來間接影響口服和全身給yao的代謝率。
體內和體外實驗表明，化學治療劑與人類微生物群之間存在複雜且多層次的幹預關係。
目前，大多數微生物組和化學治療的研究仍處於動物實驗階段，很少有研究直接探討肺癌化療後患者腸道菌群的改變和功能。 仍需要進行其他臨床試驗，以研究腸道菌群的調節模型是否可以成為一種有效的臨床方法，以輔助化療治療肺癌並使yao物誘導的毒性降至最低。
先前有報導稱腸道菌群失調可能影響對癌症的免疫治療效果。
例如，法國研究小組檢查了接受PD-1免疫治療的249名癌症患者的微生物組。 其中，有69名患者在治療開始時因其他疾病而接受了抗生素治療，這將破壞腸道菌群。 接受抗生素治療的患者比未接受抗生素治療的患者癌症復發時間和生存時間更短，這表明抗生素的使用會大大降低免疫療法的有效性。
一項後續研究比較了兩組患者的腸道菌群，並從康復患者的糞便中分離了阿克曼菌(Akkermansia muciniphila).[一種益生菌，曾被證明可以有效預防肥胖和糖尿病]
這項研究證明了其有助於癌症免疫療法。此外，研究人員將恢復患者的糞便植入無菌小鼠中，接受「有效」糞便的人對PD-1抑制劑反應迅速。口服阿克曼菌也可以恢復相同的免疫治療效果。
一個可能的原因是，更高的微生物群多樣性可能與T細胞活性呈正相關，這反過來又導致癌細胞被更徹底地殺死。相反，患有「壞細菌」的患者具有更多的調節性T細胞，可以抑制宿主的免疫反應。
一項對晚期非小細胞肺癌患者進行免疫檢查點抑制劑PD-1治療的最新研究表明，腸道菌群多樣性較高的患者對抗PD-1免疫檢查點抑制劑的反應更好。
目前，已經進入商業市場的針對微生物組的成熟產品包括益生菌，益生元和合生元，它們在不同的臨床實踐中普遍顯示出安全性。
臨床數據不斷增加所揭示的一般效果包括促進胃腸道的穩態和完整性，通過產生短鏈脂肪酸（SCFA）和維生素或次級膽汁鹽來調節代謝，參與消化活動以及中和炎症和致癌物。
益生菌、益生元作用：
但是，當前有關有益菌和分子機制的有限研究和知識尚不能提供剖析宿主微生物組的最佳方法。 微生物的變化是否會引起意想不到的局部穩態失調，炎症反應或什至是癌前病變尚不清楚。 最近，FDA就使用FMT發出安全警告，警告由於致病性生物的傳播而造成嚴重不良事件的風險，需要注意和謹慎。
08
結 語
宿主，微生物組和環境之間的三重相互作用在健康功能中維持了肺穩態。
Liu NN, et al., NPJ Precis Oncol. 2020
此外，微生物組在促進傳統的肺癌治療包括放射療法，化學療法，手術切除和免疫療法方面可能具有不可估量的治療策略。
儘管微生物組的巨大潛力為肺癌的預防和治療畫出了廣闊的前景，但普遍認為，這一領域的發展需要更多的多學科和深入的探索。 更好地了解癌症發生過程中的微生物組以及對多種治療方法的不同反應可能會為促進肺癌患者的診斷和預後提供巨大的機會。
雖然說沒有明確哪種飲食可以治癒癌症，但均衡飲食有助於抵抗副作用，感覺舒適。
參考文獻：
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