重磅來襲!《Nature》最新發布「他汀類藥物或是腸道菌群調節劑」

機體腸道內共生的細菌、真菌以及病毒統稱為腸道菌群，腸道菌群的基因組被稱為腸道微生物組。腸道菌群與機體處於互利共生的狀態，腸道菌群可通過調節腸道局部免疫維持機體的免疫平衡，它還參與機體的免疫微環境的塑造。可以說，腸道菌群也是人體的一大器官。自從宏基因組學研究以來，腸道菌微生物的失調就認為與肥胖症的發生有關[1]。他汀類藥物的作用機制是通過競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶，阻斷細胞內羥甲戊酸代謝途徑，使細胞內膽固醇合成減少，使血清膽固醇清除增加、水平降低。臨床上主要用於降低膽固醇，治療動脈粥樣硬化，現已成為冠心病預防和治療的最有效藥物。近年來，研究發現他汀類藥物具有多方面非降脂作用，其中包括抑制動脈粥樣硬化與血栓形成，還具有緩解器官移植後的排異反應、抗腫瘤等多種作用。

他汀類藥物最主要的功能，是其明顯的調血脂作用，以降低LDL-C的作用最強。然而，現有用藥指南中，考慮使用他汀類藥物並未將肥胖相關因素納入用藥標準中。已有研究表明腸道菌群的變化與肥胖的發展息息相關。那麼，他汀類藥物的使用會對肥胖個體的腸道菌群產生怎樣的影響？此類藥物是否有可能通過腸道菌群發揮療效？

《Nature》：他汀類藥物治療與腸道微生物群失調的低患病率相關

2020年5月6日，比利時魯汶KU魯汶雷加研究所，微生物與免疫學系分子細菌學實驗室Jeroen Raes課題組，與法國巴黎索邦大學INSERM系統方法研究所（NutriOmics）Clément課題組合作，在《Nature》發表了一篇橫斷研究「Statin therapy is associated with lower prevalence of gut microbiota dysbiosis」（他汀類藥物治療與腸道微生物群失調的低患病率相關）的文章。研究發現，對於肥胖人群來說，他汀不僅可降低血低密度脂蛋白膽固醇和炎症標誌物水平，還可調節腸道菌群的分布，表現為瘤胃球菌型(Rum)、擬桿菌1型(Bact1)、擬桿菌2型(Bact2)以及普氏菌型 (Prev)這4種菌群分布的差異[3]。

研究方法

研究人員對來自3個不同國家（法國，丹麥和德國）的888位BMI指數介於18~73 kg.m-2之間的志願者進行了分析。研究發現，儘管過往研究已經證實了肥胖個體的腸道菌群與瘦弱個體的腸道菌群不同，但這項最新研究使用16s rDNA微生物組測序分析，使研究人員對與肥胖症相關的微生物群變化有了更加全面的了解。

研究結果：人體腸道菌群中帶有宿主炎症標誌物

研究人員在782位未服用他汀類藥物隊列中，發現BMI指數與糞便稠度的變化有關，且腸道菌群中帶有宿主炎症標誌物（圖2）。

圖2: 未接受他汀類藥物治療BMIS隊列的微生物組變化

為了研究BMI指數與腸道微生物組群落分布的潛在聯繫，作者在「屬」水平上檢測腸道菌群OUT分布差異。主要分析過往研究報導過的4種腸型（Enterotypes）：瘤胃球菌型(Rum)、擬桿菌1型(Bact1)、擬桿菌2型(Bact2)以及普氏菌型 (Prev)。其中，相比於其他腸型，Bact2腸型（擬桿菌比例較高，糞球菌比例較低）的個體微生物載量和微生物組的基因豐富度更低。此外，Bact2腸型個體中具有產生丁酸鹽功能的細菌和Akk菌等微生物的相對豐度較低，而與引起胃腸道炎症相關的細菌（如Eggerthella屬）的相對豐度較高。BMI指數與Bac2腸型呈正相關。BMI指數越高的群體中，Bac2腸型的比例越高。這一發現在另一隊列Flemish Gut Flora Project（FGFP）中得到驗證。而且Bac2腸型個體的炎症反應標誌物——高敏感度C-反應蛋白（hsCRP）的水平顯著高於其他腸型。簡而言之，研究人員認為Bact2與肥胖相關的炎症發生有關，同時還認為Bact2的上調可能意味著腸道菌群失調（圖3）。

圖3: 未接受他汀類藥物治療BMIS隊列中，不同腸型特徵和患病率變化

研究結果：他汀類藥物可調節腸道菌群分布，從而影響相關疾病的患病率

研究人員進一步研究了他汀類藥物治療對腸道菌群的影響。結果顯示，與未服用他汀類藥物的個體不同，服用他汀類藥物的個體Bact2腸型比例不再隨著BMI的增加而顯著增加 (n = 106, binomial logistic regression, relative risk = 1.03, P = 0.60)，同時他們還注意到他汀類藥物治療的肥胖者脂質代謝明顯改善。服用他汀類藥物的個體中Bac2腸型的比例低於未使用他汀類藥物的個體，在肥胖個體中這一趨勢更為明顯。作者還通過MetaCardis項目的心血管疾病隊列和FGFP的數據驗證了這一結論，發現在服用他汀類藥物的個體中Bac2腸型比例較低。

最後，研究人員使用預測Bact2相關患病率的多元模型，將他汀類藥物的攝入量、治療結果（hsCRP水平）以及治療的副作用（HbA1c濃度）納入模型，發現他汀類藥物對阻止菌群失調具有顯著的累加作用。這表明他汀類藥物的作用不僅對宿主炎症狀態具有衰減作用。另一方面，他汀類藥物調節腸道微生物組的分布也與宿主炎症水平密切相關（圖4）。

圖4: Bact2腸型相關患病率、肥胖、他汀類藥物攝入之間的關聯

研究結論

近年來，調節微生物群的策略一直圍繞著益生菌和益生元引入，或促進益生菌的分布與生長。近期，科學家才主要到小分子藥物對腸道菌群微生態的調節。本篇研究中，作者提出了兩種他汀類藥物-菌群-肥胖的機制模型。第一種，他汀類藥物通過直接或間接調節菌群來抵消微生物對炎症和代謝性肥胖合併症的貢獻。第二種是他汀類藥物的抗炎作用可以減輕腸道中宿主與微生物的相互作用，使菌群向與炎症無關的腸型發展。

參考文獻：

1. Turnbaugh, P.J.; Ley, R.E.; Mahowald, M.A.; Magrini, V.; Mardis, E.R.; Gordon, J.I. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006, 444, 1027-1031, doi:10.1038/nature05414.

2. Karlsson, F.H.; F k, F.; Nookaew, I.; Tremaroli, V.; Fagerberg, B.; Petranovic, D.; B ckhed, F.; Nielsen, J. Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome. Nature Communications 2012, 3, doi:10.1038/ncomms2266.