微生物群和肺癌:改善免疫治療療效的機遇與挑戰|微生物|肺癌|免疫...

2021-01-10 健康界

免疫檢查點藥物PD-1/L1抑制劑的出現改變了肺癌的治療方式，顯著提高了晚期患者的生存時間。免疫聯合化療/免疫單藥（PD-L1高表達）已被批准用於驅動基因陰性NSCLC患者的一線治療。

儘管如此，仍有近一半的患者未能從中獲益，作為預測患者免疫治療療效的生物標誌物PD-L1或MSI、TMB仍無法適用所有人群。為了進一步探索能從免疫治療中獲益的人群，2020年9月在Frontiers in Oncology（IF4.8）上發表了一篇綜述，探討了微生物群和肺癌發生及影響肺癌患者免疫治療療效的可能因素。提出了患者微生物群作為今後肺癌患者個體化治療的新的生物標誌物的機遇和挑戰。

微生物和組織內環境穩態

人類微生物群是共生和致病微生物的生態共同體，包括原生動物、真菌、細菌和病毒。據估計，單個人類受試者體內有超過10億個細菌細胞，其中大多數是共生的。微生物群的大小和組成因解剖部位而異，表現出廣泛的個體差異，但在單個個體中具有相對的時間穩定性。

微生物群可調節宿主免疫和組織穩態。因此，在某些情況下，對人類健康有益的相同微生物可以促進疾病和癌症的發展。生態系統受多種因素影響，這些因素可能會擾亂微生物群的平衡（微生物失衡）。較好情況下，有害刺激移除後這種平衡可以恢復。在某些情況下，持續的微生物群失衡會改變組織內環境穩定並導致癌症等疾病。已經發現，微生物成分對細胞轉化的直接作用或與炎症免疫反應失調相關的間接作用都與癌症發生有關。

肺微生物群、癌症和免疫療法

腸道和皮膚微生物群是人體微生物群的主要組成部分，最近的發現表明，身體中的其它微生物種群，如肺，在保持組織穩態方面非常重要，可能導致哮喘、慢性阻塞性肺病或肺癌等疾病。

肺傳統上被認為是無菌空間，然而它們經常暴露在微生物中，因為下呼吸道在健康和患病狀態下都充滿了不同的細菌群落。肺部共生微生物群通過樹突狀細胞（DC）、γδ T細胞和調節性T細胞（Treg）募集減少肺部炎症，調節免疫耐受。

其它常駐免疫細胞，如巨噬細胞、固有淋巴細胞(ILCs)和T細胞亞群，通過阻止致病微生物過度繁殖和產生大量代謝產物來調節局部炎症反應。肺部微生物菌群失調可通過誘導免疫反應失調而導致癌症的發展，免疫失調的特徵是炎症細胞（如M1巨噬細胞，Th1細胞或γδT細胞）的過度活化。炎症通過激活細胞增殖途徑以及誘導氧自由基和遺傳突變誘導細胞惡性轉化和癌症。

據報導，接受免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療並發生免疫相關毒性的患者除了可能獲得更大的治療益處外，還具有不同的腸道微生物群組成。在多項研究中探索了伴隨抗生素使用(在抗生素治療之前、期間或之後)相關的生物失調可能影響ICI療效。

與未接受抗生素治療的患者相比，在ICI治療期間接受抗生素治療的非小細胞肺癌患者的無進展生存率和總生存率顯著降低。考慮到抗生素的使用可能與更嚴重的疾病有關，因此在研究抗生素和ICI療效之間的相關性時，這可能是一個混淆因素。儘管大多數研究都集中在腸道菌群上，但預計抗生素也可能影響肺菌群，從而改變ICI對肺癌患者的抗腫瘤作用。

黏膜屏障完整性和微生物群

腸道微生物可以通過不同的機制影響肺部免疫功能。

可能通過與病原體相關的分子模式進行連接，例如脂多糖(LPS)，它可以刺激toll-like樣受體並激活調節炎症和先天免疫系統反應的基因。此外，它們會促進T淋巴細胞的啟動和各種調節細胞因子(IL-10、TGF-β、IFNγ和IL-6)的產生。T細胞通過CCR4或CCR6獲得啟動遷移到呼吸黏膜的定位分子，從而促進保護性和抗炎性反應。

細菌代謝碳水化合物產生的代謝產物，如短鏈脂肪酸(SCFA)，通過抑制組蛋白脫乙醯基酶、甲基化、細胞因子和趨化因子的產生以及細胞分化、增殖和凋亡來改變基因表達。

腸道生物失調導致腸道免疫穩態紊亂，有利於炎症過程甚至腫瘤過程的發展。上皮屏障（如腸道和呼吸道）的滲透性與管腔內容物和微生物群的相互作用密切相關。腸道通透性增加導致抗原侵入到固有層和血流中，從而促進局部和全身炎性免疫反應，從而增強上皮屏障喪失，並影響遠處器官和組織。

幾項研究已經報導了腸道微生物群和ICIs結果之間的相關性。腸道微生物群的更高的多樣性似乎與更高的無進展生存率相關，顯示應答者糞便中Akkermansia粘蛋白性血友病的濃度更高。

挑戰和未來展望

未來的精確醫學策略可能基於新的診斷和治療工具，這些工具可以識別每個患者體內的微生物組的變化，這些變化可以用作個體治療的新生物標誌物。

通過營養幹預，如使用益生菌、益生元或抗生素等，尋求逆轉腫瘤微環境中存在的免疫抑制，可以對微生物群進行潛在的操作，以糾正生物失調。

肺代謝組學的表徵可用作肺微生物群變化的替代標記，以提供更便捷技術來使用肺微生物群(或其產物)作為肺癌診斷和免疫治療反應的生物標誌物。

參考文獻

    Ocáriz-Díez M, Cruellas M, Gascón M, et al.Microbiota and Lung Cancer. Opportunities and Challenges for ImprovingImmunotherapy Efficacy. Front Oncol. 2020 Sep 24;10:568939.

本文來自VIP說，作者橘子。

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