對話楊拴盈教授,聊聊肺癌免疫治療、免疫聯合化療與四藥聯合

2016年，我主編並出版了《肺癌個體化治療》。當時為什麼取「肺癌個體化治療」這個名字？我認為個體化治療和精準化治療之間有相同之處，也有不同之處，但個體化治療所包含的內容更為豐富。

精準治療的核心是驅動基因的改變，肺癌的個體化治療包括精準化治療，範圍更廣

個體化治療主要依據患者的驅動基因改變來選擇治療方案，但同時須全面考慮其臨床因素。第一，個體化治療必須考慮患者的PS評分（體力狀況評分）。評分好（0，1）的患者，才可能耐受化療、手術、放療及免疫治療等，同時PS評分好的患者治療效果可能更好。第二，個體化治療必須考慮患者的病理學類型。在治療選擇上，組織學類型是非常關鍵的一環，如JMDB研究首次證明培美曲塞聯合鉑類對腺癌療效更好，而吉西他濱聯合鉑類對鱗癌療效更好。再如非鱗非小細胞肺癌，尤其腺癌，可以選擇抗血管生成藥貝伐珠單抗，而鱗癌患者接受貝伐珠單治療後更易發生大咯血。又如二代鉑類藥物奈達鉑，JUST研究證明奈達鉑聯合多西他賽可能是鱗癌一線治療的優選方案。很多研究都顯示，組織學類型不同，治療方案的選擇有一定傾向性，從化療到靶向、再到免疫，它都具有影響。第三，個體化治療必須考慮患者的TNM分期，這是最基本的臨床決定因素。如I、II期非小細胞肺癌首選手術治療，III期，尤其是IIIA期患者異質性最大，往往需要進行多學科討論，制定個體化治療方案。

評估患者主要臟器的功能也是個體化治療必須考慮的臨床因素。如患者心臟功能如何？肺臟功能如何？肝腎功能如何？這些都是個體化治療需要關注的內容。早期患者能否進行手術治療，肺功能是關鍵，因為肺功能不好，就不能耐受麻醉，也就不能選擇手術。

還有一些特殊情況，如慢阻肺合併肺癌。這種情況比較多，應該引起高度重視，歐洲研究發現，51.5%肺癌患者同時也患有慢阻肺；28.4%的患者在診斷肺癌前先診斷了慢阻肺。日本研究提示肺癌患者中約54.5%同時患有慢阻肺。慢阻肺，尤其是重度慢阻肺合併肺癌時，肺癌是導致患者死亡的主要原因，對這類患者的治療包括化療、靶向、免疫等都要特別小心。用藥前一定要評估患者的肺功能、影像學改變。有些化療藥也會導致肺損傷；儘管檢測發現有驅動基因突變，也有好的靶向藥物，但如果有明顯的間質增生時，選靶向藥物時要特別小心，因為靶向藥物有一個比較少見但嚴重的副作用，就是導致間質性肺炎、肺間質纖維化。對肺功能特別差的患者，一旦發生間質性肺炎，可能就是致命性的事件。

如果患者肺上有明確的陰影，尤其是非感染性陰影，在免疫治療時一定要小心。因為免疫治療時約1%-2%的患者會出現免疫相關性肺炎，而重度免疫相關性肺炎可能會導致呼吸衰竭，甚至死亡。所以，肺上如果有陰影，進行免疫治療前一定要檢查清楚陰影是感染引起的？還是自身免疫病引起的？還是其他原因？在免疫治療中，如果出現了肺炎，鑑別診斷非常重要，但有時候比較困難。

當然，年齡也是個體化治療需要關注的因素。年齡越大，治療上限制因素越多，如超過70歲，化療時原則上要求單藥化療；免疫治療時年齡大（>65歲）的患者相對於年齡小（

以上都是個體化治療的內容。

該病例告訴我們，肺癌的免疫治療一定要「個體化」

免疫治療總的來講安全性比較好，但有時也會引起間質性肺炎，甚至發展成肺間質纖維化。我們曾治療過一例小細胞肺癌患者，男性，60多歲，長期吸菸，走路氣短。入院後發現肺功能較差。開始用化療，效果不佳，經患者同意，用PD-1抑制劑進行免疫治療。第一個周期結束後，患者出現發熱，氣短加重，CT檢查發現肺部雙肺瀰漫性浸潤性陰影。當時我們首先考慮免疫相關性肺炎，立即停藥，吸氧並給予激素治療等治療。但患者依然發燒、氣短，乏力，飲食差，咳嗽、咳痰不嚴重，出現呼吸衰竭，生活質量日漸轉差，吸氧效果也不佳，接著逐漸出現肺間質纖維化。儘管用上了激素（甲基強的松龍），而且後來加量到240毫克，效果依然不好，加其他免疫抑制劑效果也沒有明顯效果。患者最終在3個月後去世。

該病例告訴我們：肺癌的免疫治療一定要個體化，將患者的基礎情況評估清楚。還有一種情況是肺間質纖維化，現在這種疾病比較多，有繼發的，有原發的，肺間質纖維化患者發生肺癌的比例比較高。只要有肺間質纖維化，免疫治療的時候都要特別謹慎。

小結上述內容：肺癌的個體化治療第一要關注患者的體力狀況，身體情況怎麼樣？這對治療方案的選擇及療效的判斷都非常重要；第二要明確病理學類型，是非小細胞肺癌，還是小細胞肺癌？如果是非小細胞肺癌，還要看是鱗癌還是非鱗非小細胞肺癌？治療方案都不一樣，有些藥物適用於非鱗非小，不適用於鱗癌，有些藥物對鱗癌效果偏好，這都是差異；第三要關注肺癌的分期，也就是早期還是晚期；第四是關注患者臟器功能等；第五要關注特殊類型的疾病，比如慢阻肺合併肺癌，肺纖維化合併肺癌，肺癌合併肺栓塞，這都是些特殊情況，一定要個體化；第六是關注患者的年齡。

而精準化治療的核心是驅動基因的改變，有驅動基因，就有靶。有靶，就能精準。這是精準化治療的核心。個體化治療涵蓋精準治療，還包括了體力狀況評分、組織學類型、特殊類型的腫瘤和年齡等等其他因素。所以，個體化內容相對來講範圍較廣，但兩者核心一樣。

該病例本屬局限期，有手術機會……這時如果治療中出現放射性肺炎，有效通氣面積哪怕減少一點點都可能成為「壓死駱駝的最後一根稻草」

由於小細胞肺癌與吸菸關係非常密切，大部分小細胞肺癌患者都有吸菸史。吸菸時間長了往往會出現慢阻肺等疾病，肺功能變差。有一例患者我印象非常深：

這個患者來自銅川，63歲，看上去紅光滿面，體型微胖。右肺上葉可見一2×1.6cm，肺功能很差，氣短明顯，做了氣管鏡後沒有明確診斷，我們給他做了CT引導下經胸壁肺活檢，確診為小細胞肺癌。

小細胞肺癌對放化療較敏感，但隨著治療時間的延長，會出現耐藥，耐藥後生存時間往往很短。儘管該患者屬於I期小細胞肺癌，有手術機會，但由於他肺功能非常差，不能耐受麻醉，因此不允許手術。同時，肺功能太差也接受不了放療，因為放療就可能出現放射性肺炎，導致呼吸衰竭。如果治療中出現放射性肺炎，有效通氣面積減少。哪怕減少一點，都可能像「壓死駱駝的最後一根稻草」，出現呼吸衰竭。因此，該患者當時不能放療，也不能手術，只能化療。但化療藥物也會造成肺損傷，當時我們用了經典的EP方案，化療兩個周期後，病灶明顯縮小，症狀有所改善，堅持繼續化療。由於小細胞肺癌目前的標準一線治療推薦4-6個周期的化療，此後，就進入觀察期。該患者一線治療共做了6個周期後，效果非常好。觀察到一年時，病情復發。這時的復發屬敏感復發，可再用原治療方案，但有效率明顯降低。到二線治療時，大多數患者效果不好。當時是2016年，免疫治療（主要指免疫檢查點抑制劑）剛剛面世，價格昂貴，且無適應症，該患者沒有用上免疫治療。由於小細胞肺癌目前的靶向治療都以失敗告終，因此他也沒有得到靶向治療，13個月時死亡。

如今，肺癌患者已有免疫治療一線、二線級三線治療的適應症，儘管患者有慢阻肺，肺功能差，容易出現免疫治療的不良反應，但相比其他方法，如手術時麻醉的風險，放療可能出現放射性肺炎，導致呼吸衰竭等，總體而言，免疫治療風險相對小一些。儘管目前依然沒有特別好的辦法，但免疫治療或免疫聯合化療，可能是患者生存獲益的較為可行的方法。

針對小細胞肺癌的基因改變研發的靶向藥物效果都不好，這些靶向藥物臨床前有效，一到臨床試驗就無效，數十個研究鎩羽而歸，近40年來都沒有取得突破性進展

近年來，由於分子靶向治療的出現，非小細胞肺癌治療快速進入了一個更加精準的個體化治療時代，隨著二代測序技術應用的日益廣泛，越來越多的肺癌驅動基因被發現，包含小細胞肺癌。如何看待小細胞肺癌的靶向治療進展和未來探索方向呢？

小細胞肺癌約佔肺癌總數15%左右，是肺癌中治療效果最差的類型，屬於極端惡性腫瘤，如果不治療，患者從診斷到最後結束，大約只有3-6個月左右。小細胞肺癌因其惡性程度高而倍受大家關注，近年來相關研究很多，發現小細胞肺癌有多種基因突變，有癌基因，也有抑癌基因。抑癌基因的典型代表就是RB1基因，叫視網膜母細胞瘤基因1，幾乎在所有的小細胞肺癌中都有突變，它本來應該是一個保護性基因，但它發生突變，導致患者罹患小細胞肺癌。第二個常見的基因TP53，在小細胞肺癌中表達率也非常高，大約90%以上，它與RB1基因一樣，也是抑癌基因，發生突變後變成了癌基因，而且TP53基因突變以後往往治療效果差。還有一些其他基因，如FHIT基因，叫脆性組氨酸三聯體基因，這個基因和吸菸關係非常密切，吸菸的患者容易導致這個抑癌基因突變；其他如C-myc基因，這個癌基因和小細胞肺癌關係也非常密切。小細胞肺癌發現的癌基因、抑癌基因遠不止這些，但到目前為止，針對這些基因設計靶向藥物非常困難，有些在體外研究時有效，但一到臨床試驗往往無效；少數藥物在Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗有效，到Ⅲ期就失敗。

曾被寄予厚望的小細胞肺癌靶向治療明星藥Rova-T，這是一種抗體藥物偶聯藥，MERU研究——評估Rova-T作為廣泛期小細胞肺癌患者一線化療後維持治療的Ⅲ期臨床研究，結果為陰性（因為未帶來生存獲益，2019年8月被建議中止研究）；安羅替尼作為小細胞肺癌三線標準治療，顯著延長了OS（9.63個月 vs .6.30個月，P=0.0018）；安羅替尼屬於多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。

單靶點藥物結果陰性、多靶點藥物有效的可能原因分析：小細胞肺癌往往同時存在多種基因突變或多條信號通路激活，故針對單個基因或一條信號通路的靶向藥物往往無效，而多靶點藥物可能有效，如安羅替尼。研究顯示，小細胞肺癌中，腫瘤突變負荷達到8.88個突變/Mb，提示免疫治療可能有效。

針對小細胞肺癌的數十項靶向治療研究都都鎩羽而歸。因此，小細胞肺癌的治療近40年來沒有任何突破性進展。

目前小細胞肺癌治療進展以PARP抑制劑、Aurora抑制劑、BCL-2抑制劑等最受矚目，但能否成為小細胞肺癌有效治療藥物前景依然撲朔迷離，必須對小細胞肺癌發病機制、驅動基因及生物標誌物進行深入研究，免疫聯合化療是將來的方向之一

儘管小細胞肺癌靶向治療的研究困難重重，但我相信終能柳暗花明。只是目前可能沒有找到關鍵性的驅動基因。目前有幾個方向受到各國學者的關注，但相關靶向藥物研發之路崎嶇坎坷：

一、PARP抑制劑。又稱多聚ADP-核糖聚合酶。這個蛋白質是一個DNA修復蛋白，DNA在翻譯中出錯以後容易導致各種疾病，包括癌症，而PARP能夠修復糾正錯誤，從而避免罹患癌症。它還能夠影響癌細胞的自我複製，目前也是研究的熱點。PARP抑制劑可通過抑制DNA的修復，促進癌細胞凋亡，增強放化療療效，是近年來的研究熱點。但迄今做了很多研究，在小細胞肺癌治療中都失敗了。目前PARP抑制劑有三個藥，一個叫奧拉帕尼，目前在卵巢癌治療中成功了，效果較好；第二個藥叫尼拉帕尼；第三個藥叫魯卡帕尼。這些藥目前都是用於卵巢癌的治療，尤其是有BRCA1或者BRCA2基因突變的卵巢癌的治療，它是有效的。奧拉帕尼目前比較火，研究也很多。

二、抗凋亡基因BCL-2抑制劑。該基因在小細胞肺癌中表達率較高，其實在很多腫瘤中，這個基因表達都較高，它是抑制細胞凋亡的一個基因。細胞存活的時間越長，出現基因改變的機率就越大，患者得癌症的機會就越多。所以這個靶點也是目前的一個熱門靶點。但其靶向藥物的開發也非常坎坷，迄今至少有3-4種藥臨床前研究都顯示有效，一到臨床試驗就失敗了。針對BCL-2抑制劑，目前成功的例子是在血液腫瘤如慢性淋巴細胞性白血病、急性髓細胞性白血病，但在小細胞肺癌都失敗了。

其實反過來看，正因為這些研究的失敗，更加說明小細胞肺癌患者的發病機制複雜，個體差異大。腫瘤本身就有異質性，幾乎存在於所有的腫瘤，肺癌屬異質性較強的腫瘤，而小細胞肺癌的異質性尤甚。舉例說明：腫瘤細胞最開始可能只是一個單克隆起源，隨著疾病的發展、細胞的增生、克隆的增多，有些克隆就具備了一些傾向性，具有了自己的特點，於是它和其他的克隆細胞就不盡相同了，包括在遺傳物質方面都不太一樣。因此，就出現了腫瘤的異質性。可能用藥之後對一部分癌細胞有效，但對另外一部分無效，無效的部分出現過度生長。因此我認為：

第一，一定要對小細胞肺癌的發病機制、驅動基因及生物標誌物進行深入、系統地研究，這是源頭，目前的結果只能說明我們研究得還不夠充分和深入。我們對癌症，尤其是小細胞肺癌的認識只是冰山一角。

第二、小細胞肺癌可能更需要多學科聯合治療，即MDT。因為它很複雜，有異質性，我們用一種藥只能控制一部分細胞，再加上其他不同作用機制的藥物，效果可能會更顯著一些。免疫聯合化療的治療模式，可能是將來的方向之一。

抗原提呈和T細胞活化是當前腫瘤研究熱點；活化的免疫細胞越多，人體內發揮殺滅癌細胞的效應性T細胞就越多

具體再說說免疫治療，包括它的現狀和未來的探索方向：

免疫治療聯合化療的協同機制：腫瘤細胞的腫瘤相關抗原越多（TAA），腫瘤細胞的免疫原性越強，T細胞越容易活化。放化療誘導腫瘤細胞死亡，調節腫瘤的免疫原性；PD-1/PD-L1通路可通過阻斷淋巴結中新T細胞的啟動和活化以及抑制腫瘤微環境中細胞毒性T細胞活性，從而抑制抗腫瘤免疫應答，PD-L1抑制劑可增強T細胞啟動和活化，活化的T細胞可直接靶向作用於腫瘤細胞。如何來理解這一段話呢？

免疫細胞發揮抗腫瘤作用通常有幾個步驟。第一步就是腫瘤抗原的釋放。通過化療、放療或其他方法破壞癌細胞後，讓腫瘤細胞中抗原暴露出來。目前對於肺癌來講，還沒有發現腫瘤特異性抗原，主要是TAA，抗原越多，免疫治療的效果可能會越好。這也是免疫聯合放化療的主要原因。

第二步是抗原提呈。抗原暴露出來了，需要把它呈遞給免疫細胞。目前最主要的抗原提呈細胞（APC）叫樹突狀細胞，即DC細胞，它能夠捕獲、加工腫瘤抗原，最後呈遞給T細胞。而這就是T細胞活化的第一信號。T細胞活化還需要第二信號，即T細胞上的CD28和腫瘤細胞上的CD86、CD80這些分子結合，這就是協同刺激信號。也就是說，T細胞活化需要兩個信號，第一信號和第二信號，第一信號是抗原，第二信號是協同刺激分子。這兩個信號都具備了，T細胞就活化了。我們人體消滅腫瘤細胞主要依靠T細胞，尤其是CD8+T細胞，也叫細胞毒性T淋巴細胞(CTLs)。CTLs活化的數量越多，消滅腫瘤細胞的作用就越強。活化的T細胞就會變成效應性T細胞。因此，效應性T細胞越多，殺滅腫瘤的作用就會越強。另外，約5%的效應性T細胞會變成記憶性T細胞，從而持續發揮抗腫瘤作用。這就是免疫治療療效持續時間長的原因。

由於肺癌屬弱免疫原性較腫瘤，所以，採取基因工程的方法對樹突狀細胞（DC）、T細胞進行基因修飾，增強DC抗原識別、處理和呈遞能力，提高T細胞結合抗原的能力，增強活化信號的轉導，延長T細胞在體內的生存時間，提高免疫治療的效果。另外，活化的T細胞還會產生幹擾素-Ƴ，幹擾素-Ƴ可以促進APC細胞表達MHC II類分子，更多更好的呈遞抗原，同時促進T細胞的分化。2種或多種方法聯合可以顯著提高免疫治療的有效率，延長患者生存時間。全球正在進行中的初期基礎試驗及臨床研究約有300餘項，在SCLC免疫聯合治療的探索中，有多種聯合治療方式（免疫聯合化療；免疫聯合放療；免疫聯合免疫；免疫聯合靶向等）。這些是目前免疫治療研究的熱點。

目前免疫治療的臨床研究結果：免疫治療聯合化療用於廣泛期小細胞肺癌一線治療，如IMpower-133研究的阿替利珠單抗+EC方案，是近40年來廣泛期小細胞肺癌首個免疫聯合化療，一線治療取得PFS和OS雙獲益的Ⅲ期研究，讓小細胞肺癌患者的中位OS延長到一年以上，而且在更長的隨訪中生存持續獲益，超過1/3的患者OS超過18個月！該藥近期在中國獲批，可惠及更多國內患者。

「雙免疫」治療目前在黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌等腫瘤中都獲得成功，但並不代表免疫治療中的每一種方法都能「包打天下」，適應症和獲益人群的篩選尤為重要

免疫單藥ORR較低（一線20%-45%，二線15%-18%左右）。為了提高有效率，免疫和其它方法聯合是目前的熱點。前面講的是聯合化療、放療兩種主要方式。第三種方式就是免疫聯合免疫。

我們現在說的免疫治療，主要是指免疫檢查點抑制劑(ICIs)。其實免疫治療這個概念非常大，有主動免疫、被動免疫。其中目前最主要的就是ICIs,屬主動免疫。2018年，美國的艾利森和日本的本庶佑獲得諾貝爾獎就是因為他們發現了CTLA-4/B7信號通路和PD-1/PD-L1信號通路。這兩條信號通路都是抑制性通路，不管哪一條通路激活後，都能抑制T細胞的生成和活化。事實上，華裔學者陳列平教授在免疫治療方面也作出了很大貢獻。他發現了B7-H1(PD-L1)和和B7-DC（PD-L2），前者成為免疫治療中非常重要的明星分子，但他把PD-L1稱為B7-H1，與國際上主流的名稱不一樣。

我們目前開發的藥物更多的是PD-1單抗和PD-L1單抗。PD-1/PD-L1信號通路起作用相對來講時間上較晚，而CTLA-4這條信號通路起作用時間較早。所以，這兩條信號通路聯合抑制有基礎，這就是「雙免疫」。雙免疫治療目前在黑色素瘤、在非小細胞、在小細胞肺癌，還有其他的多種腫瘤中都獲得了成功。

儘管雙免疫治療目前獲得了成功，但我認為適應症和獲益人群的篩選尤為重要。因為免疫治療藥物再多，每一種方法都並不能「包打天下」。能夠把哪一部分患者適合免疫治療，適合哪一種免疫藥物篩選出來，這樣接受治療的患者療效更好，副作用更小，費用更少。

目前來看，預測免疫藥物療效的標誌物最好的還是PD-L1，不管是PD-1單抗還是PD-L1單抗，基本上都符合這個規律，當然更符合這個規律的是PD-1單抗，尤其是帕博利珠。如果腫瘤細胞上PD-L1表達在50%以上，就叫高表達；如果是1%到49%，就是中低表達；如果檢測PD-1是陰性，就叫陰性表達。陰性表達、中低表達到高表達，患者生存獲益都不同，表達越高生存獲益越多，OS越長。而對於免疫治療，我們更重要的就是看OS、DOR及HR。對於PFS來講，它的價值是有限的。

而對於TMB/bTMB：根據IMpower-133研究，bTMB對於Atezo療效無預測作用，無論是以10或16 mut/Mb為拐點，bTMB高組和低組之間的OS似乎沒有顯著差異；但對於nivolumab + ipilimumab的雙免疫檢查點抑制劑，可能是一個有價值的預測標記物。可能的原因是小細胞肺癌的免疫微環境和非小細胞肺癌有很大不同：雖然TMB很高，缺少有效的腫瘤新抗原，同時抗原呈遞過程也可能存在缺陷，不能產生有效的免疫應答。

TMB就是腫瘤突變負荷，是目前僅次於PD-L1的免疫治療療效預測標誌物，主要適用於那武利尤單抗。有一個代表性研究，Checkmate 227研究，這是TMB的首個前瞻性研究。其定義每100萬個鹼基中有10個或以上的鹼基發生突變，就叫TMB高；小於10就叫TMB低。結果發現，TMB高的患者使用那武利尤單抗療效比較好，或者是那武利尤單抗聯合伊匹單抗效果比較好。這就為PD-L1弱表達甚至陰性表達的患者爭取了一線生機:對於這類患者可行TMB檢測，如果TMB≥10mut/Mb可以一線採用PD-1/PD-L1抑制劑聯合CTLA-4抑制劑治療。之後，CheckMate-026、POPLAR和OAK研究同樣採用TMB作為篩選指標再次分析入組患者，進一步明確了TMB越高免疫治療獲益越大這一結論。

這個指標目前主要通過二代測序檢測血液，不像PD-L1檢測很方便，用免疫組化檢測，花費很小，時間也短。因此，TMB作為小細胞肺癌免疫治療的預測標誌物，還需更多探索。

小細胞肺癌免疫靶向四藥聯合是不是一個探索方向？ICIs+抗血管生成治療+化療；用於非小細胞肺癌的IMpower150研究帶來的思考……

四藥聯合經典的研究，是關於非小細胞肺癌的研究，即IMpower150研究，是用免疫聯合貝伐珠單抗,再聯合化療，一共4個藥，這個研究獲得了陽性結果。

目前廣泛期小細胞肺癌新的標準治療就是免疫聯合化療，我認為可以在我們的臨床研究中，設計一些和標準方案的對比研究。比如在這個方案裡加一個除貝伐珠單抗外的抗血管生成藥物。這個方案的優化有幾個方面：

一、從方案本身來優化，就是加一個抗血管生成藥如安羅替尼或阿帕替尼或恩度等。另外，這個方案在應用時，提前3-5天用抗血管生成藥物後再用化療和免疫。因為腫瘤有一個特點，血管不正常，結構不完整，我們先加一個抗血管生成藥以後，讓血管正常化以後，腫瘤內壓力減小，藥物就容易擴散到腫瘤組織。也就是說，在免疫聯合抗血管雙重腫瘤微環境調整的基礎上聯合化療，目前我國正在探索免疫靶向四藥聯合的模式。觀察療效如何，副反應有無增加，尤其是嚴重的毒副反應有無增加。

二、對於局限期小細胞肺癌，目前的標準治療是同步放化療，這種方案很多患者體質上都接受不了，尤其是年齡偏大及有合併症的患者。所以，對這一部分患者能否把免疫聯合化療這個方案也推廣到局限期小細胞肺癌。

其它，如PD-1/PD-L1抑制劑聯合DDR(DNA損傷修復基因,這是一類基因,如BRCA1,BRCA2,TP53,MSH2等)抑制劑、MYC抑制劑等，都是將來可以作為臨床探索的方向。

該病例告訴我們，小細胞肺癌早發現一定不能依靠胸片，要以低劑量CT（LDCT）為標準，40歲以上尤其長期吸菸者更要每年定期檢查……臨床經驗總結的這七點可作為肺癌自我發現的手段

值得一提的是，對於局限期小細胞肺癌，目前的標準治療方案同步放化療效果確實較好，但它的毒副作用也較大，很多患者無法耐受，尤其是有合併症的患者，該方案達不到。大多數患者做的是序貫治療，先化療再放療。關於免疫治療，個人認為在小細胞肺癌介入的時機，一線就可以使用。任何一種方法，只要發現確實有效，越早用越好。現在關於免疫治療的臨床研究，入選的患者PS評分都是0-1。因此，臨床實踐中，選擇免疫治療也要適當考慮PS評分。

肺癌的早發現、早診斷非常重要。以小細胞肺癌為例，目前約5%患者能夠手術。所有人都應當有體檢的意識，尤其40歲以上、長期吸菸人群更要重視每年的體檢。我們推薦40歲以上人群要每年定期體檢，儘可能作CT。低劑量CT（LDCT）是標準方法。舉一個發生在我身邊同事身上的例子：

2020年3月，我的一個大學同學，體檢時照了一個胸片，報告正常。胸片做完時間不長，他就出現咳嗽症狀近一個月，抗炎治療效果不好。他做了一個普通CT，拿片子來讓我看。CT顯示，右肺中葉不張，縱隔淋巴結廣泛腫大融合，顯然這是一個晚期肺癌的表現。我告訴他，趕快做氣管鏡。氣管鏡做出來一看，小細胞肺癌。現在，他正在做第三個周期化療。儘管是局限期，我也建議加免疫治療，把阿替利珠單抗加上，他有點猶豫，他始終認為只要能手術，就可能治好。我認為手術不適合，最好的治療方案是可能是同步放化療加免疫。最後他慢慢接受了。

關於肺癌早發現早診斷，我非常想強調肺部小結節。我的觀點是肺小結節一定要高度重視，少數孤立性肺小結節可能是早期肺癌，並且在我們的臨床實踐中，現在孤立性肺小結節的發生率比較高，性質難定。我們可以通過仔細觀察徵象，知道哪些一定要高度懷疑腫瘤：

一、混合性磨玻璃影要高度小心早期肺腺癌，而越是實性結節、密度越高的結節，惡性腫瘤的概率越小；

二、邊緣光滑的結節一般惡性機率不大，但如果是邊緣清晰的一個磨玻璃影，有分葉，有血管、支氣管進入，惡性的可能性較大，哪怕是小於5毫米，都要格外小心。

一般來講，國內外的指南公認5毫米以下的肺小結節惡性的可能性不足10%，對5毫米以下的結節，推薦年度體檢，一年做一次CT。但光憑大小判斷並非絕對，主要觀察界限是否很清楚？是否有分葉？是否有毛刺？是否有血管進入？是否有支氣管進入？磨玻璃影中間逐漸出現實性成分了，標誌著它可能已經惡變了。所以，影像學徵象是非常重要的。

經驗告訴我們：

1、一定體檢要重視，尤其是40歲以上，並且檢查肺部一定要做CT，最好是LDCT。做胸片至少漏診30%；

2、原本不咳嗽，現在咳嗽的時間超過兩周，且抗炎治療沒有效果；

3、年齡在40歲以上的人群，無原因痰中帶血，尤其是帶血絲，持續或間接性；

4、消瘦，但無糖尿病、結核和甲亢等消耗性疾病，尤其是當體重比之前減輕5%時，要警惕惡性腫瘤；

5、肺臟同一部位反覆發生炎症；

6、咳嗽性質變了，尤其是音調變高了，或出現刺激性咳嗽；

7、發熱，胸片或CT 發現阻塞性肺炎，抗炎治療效果不好；

8、肺臟同一部位醫生聽診發現持續性喘鳴；

9、肺部發現小結節，尤其是混合型磨玻璃結節。

專家介紹

楊拴盈

一級主任醫師，教授，博士生及博士後導師。西安交通大學第二附屬醫院呼吸與危重症醫學科主任。教育部新世紀優秀人才。中華醫學會呼吸分會委員；中華醫學會呼吸分會肺癌學組委員；；中國呼吸醫師協會肺癌工作委員會委員；國際肺癌研究會會員；《中華結核和呼吸雜誌》、《中華肺部疾病雜誌》、《中國肺癌雜誌》、《國際呼吸雜誌》《現代腫瘤醫學》、《中國呼吸與危重症雜誌》、《西安交通大學學報（醫學版）》常務編委或編委。主持國家自然科學基金4項，發表論文182篇，SCI 53篇，獲省科技進步二等獎2項，主編專著1部，參與制定肺癌診療相關指南、共識13部。

本文完

採寫編輯：冬雪凝；排版：Jerry