沈毅弘教授採訪:免疫治療引領治療新時代,雙特異性抗體可能為治療...

沈毅弘教授採訪：免疫治療引領治療新時代，雙特異性抗體可能為治療突破點

2020-01-08 來源：醫脈通

由於腫瘤領域存在高度未滿足的臨床需求，國家近幾年採取了相應的特殊審批政策，使得一些有突出治療優勢的抗腫瘤藥物得以加速上市。因此自2018年中國正式進入「腫瘤免疫治療元年」以來，已經迎來了7款免疫治療藥物。肺癌一直是「頭號」惡性腫瘤，免疫治療正逐漸成為非小細胞肺癌的首要選擇之一。醫脈通有幸採訪到浙江大學醫學院附屬第一醫院沈毅弘教授，就免疫治療在非小細胞肺癌的應用進展進行解答。

沈毅弘，醫學博士，主任醫師

➤浙江大學醫學院附屬第一醫院呼吸與危重症醫學科副主任

➤中華醫學會變態反應學分會委員

➤中國醫師協會變態反應醫師分會委員

➤中國臨床腫瘤學會（CSCO）患者教育委員會委員

➤中國醫藥教育協會胸部腫瘤委員會常委

➤浙江省醫學會呼吸病分會副主委

➤浙江省醫師協會呼吸醫師分會副會長

➤浙江省中西醫結合學會呼吸病分會副主委

➤浙江省醫學會變態反應學分會前任主委

➤浙江省醫學會呼吸分會精準診療學組組長

➤浙江省醫學會呼吸分會肺癌學組副組長

醫脈通：免疫治療正逐漸成為NSCLC的首選之一，不僅是單藥，越來越多的聯合選擇也不斷湧入，一些無化療聯合（如雙免疫聯合、免疫聯合抗血管TKI）在晚期NSCLC取得了顯著的進展，您覺得NSCLC的Chemo-free時代是否會到來？

沈毅弘教授：針對免疫調節點的單克隆抗體在非小細胞肺癌當中已呈現許多漂亮的數據，如KEYNOTE系列研究，信迪利單抗研究等。PD-1/PD-L1單克隆抗體也在治療中扮演著重要的角色。關於免疫時代來了之後會不會「去化療」，我個人有不同的觀點。就目前的藥物研發現狀，完全「去化療」還為時尚早。目前在治療的某個階段也許可以做到去化療，但是整個治療全程當中不可能完全「去化療」。舉個簡單的例子，KEYNOTE-024研究與IMpower 110研究發現帕博利珠單抗單藥與Atezolizumab單藥相比於標準的含鉑雙藥化療可給患者帶來更多的治療獲益。但是當免疫治療失效或出現耐藥之後，還是要回到化療。所以基於目前的研究現狀，談「去化療」還為時過早。當然「去化療」是我們非常美好的一個願望，希望未來隨著更多新藥的上市，更多治療策略的引進，我們能夠看到「去化療」的這一天。

醫脈通：伴隨著各種免疫治療藥物在中國陸續上市，很多患者從中取得了較大獲益，那麼您認為，一些特殊NSCLC人群，是否真的該被免疫治療拒之門外？

沈毅弘教授：我覺得應該進行細化討論。如果是腦轉移或者肝轉移患者人群，目前不應該將這類人群排除在免疫治療之外。因為對於這類患者人群，標準或傳統的治療方案給患者帶來的獲益非常弱。對於這類人群，我們要大膽地嘗試一些新的治療模式。IMpower 150研究發現，在常規的貝伐珠單抗聯合紫杉醇和卡鉑的基礎上聯合Atezolizumab可以顯著改善肝轉移患者的OS和ORR。

而對於腫瘤負荷較重的患者人群，需要通過新的治療方案，新的藥物研發給他們提供更好的生存獲益。但對於自身免疫性疾病合併的患者，我們需要慎重考慮。如果患者存在某些不可控的自身免疫性疾病的話，這樣的患者我們需要更加謹慎。

驅動基因陽性患者，如EGFR突變患者、ALK重排患者能否從免疫治療中獲益也是非常有意思的話題。基於目前的數據，存在可用靶向藥的患者不建議接受免疫治療。但當所有靶向藥全部無路可走時，對於某些特定人群，如PD-L1表達水平高於25%的患者人群，通過藥物目標模式的改變，例如使用IMpower 150研究中的四藥聯合方案，或許可以給患者帶來治療獲益。

所以特殊人群需要細分，不是所有特殊人群都可以接受免疫治療，也不是所有特殊人群都不能接受免疫治療，對部分人群我們還是要進行嘗試。

 

醫脈通：免疫治療在給患者帶來極大獲益的同時，irAE的問題也隨之顯現，作為呼吸專科醫生，您有些什麼獨特的irAE管理經驗可以分享給大家嗎？

沈毅弘教授：免疫治療是既往化療年代我們從未接觸過的一個新的治療模式。通過對近兩年臨床實踐和研究數據的回顧，我們發現與既往的化療相比，免疫治療有非常獨特的不良反應，如垂體炎、甲狀腺功能低下、免疫相關性肺炎、免疫相關性肝炎、免疫相關性心肌炎等。免疫相關性不良反應中我們最關注的是免疫相關性的肺炎。免疫相關性的肺炎發生率總體來看不是特別高，但是如果發現之後沒有及時的處理和幹預，可能會釀成不可收拾的後果，給患者帶來糟糕的結局。

不良反應的管理首先在於預警。以下幾類患者在進行免疫治療時要提高警惕：同時接受放療的患者、腫瘤負荷比較大的患者、年齡比較大的患者、肺間質性結構改變的患者。其次始終要對免疫藥物保持敬畏之心。不良反應雖然發生比例不高，但是始終存在。千萬不能無知者無畏，一定要時刻保持敬畏之心，在整個治療過程中保持密切的監測。對於相關呼吸道症狀的改變，一定首先要想到有沒有可能出現免疫相關性的間質性肺炎。最後，目前沒有很好的方法區分免疫療法導致的肺炎和其他感染導致的肺炎。我們現在也在進行一些探索，如分析肺泡灌積液的炎症介質，來區分究竟是感染導致的肺炎，還是免疫相關藥物導致的肺炎。總結而言就是首先要學會預判，其次要保持高度的警惕，最後一旦出現要及時處理。

醫脈通：最後展望免疫治療的未來，您認為，作為下一代免疫治療的雙特異性抗體時代是否會快速來臨？

沈毅弘教授：免疫治療目前不是需要掌握雙抗體，而是需要發現更多的免疫調節點。PD-1/PD-L1隻是眾多的免疫調節通路當中的一對，雖然目前這對通路上有非常成熟的藥物可以使用，但是我們從未停止對於TIM3、LAG-3等其他免疫調節點探索的腳步。未來免疫藥物的研發一定是針對不同的免疫調節點的失衡進行調整，來達到更好的免疫治療效果。

雙抗目前也是非常熱門的話題，國內外公司在這方面也投入了很大精力。M7824就是一款雙靶點攻擊PD-1和TGFβ，阻斷雙重通路的藥物。該藥物I期數據中ORR可達80%以上。信達也有類似的PD-1/PD-L1雙通路阻斷的雙抗IBI318，該藥今年4月已在國內開始I期研究。我們也非常期待IBI318的數據能呈現好的治療效果。當然對於雙抗，我們除了關注療效外，也非常關注治療相關的不良反應。雙抗理論上可能是針對靶點治療的一個突破點。

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