王迎教授:成人ALL的免疫治療丨第八屆全國血液腫瘤學術大會

王迎教授：成人ALL的免疫治療丨第八屆全國血液腫瘤學術大會

2020-10-28 來源：醫脈通

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2020年10月16日-10月18日，第八屆全國血液腫瘤學術大會在南京成功舉辦。國內血液腫瘤領域的一流專家通過線上、線下與會，就血液腫瘤的基礎研究、臨床診治的進展、熱點問題和發展趨勢等展開討論。會上，中國醫學科學院血液病醫院王迎教授以「成人ALL的免疫治療」為題進行了分享，醫脈通匯總其精華，分享如下。

王迎 教授

主任醫師、醫學博士、碩士生導師

中國醫學科學院血液學研究所血液病醫院白血病中心

中國抗癌協會第五屆血液腫瘤專業委員會委員兼秘書長

中國康復醫學會血液病康復專委會青年工作組第一屆副主委

中國醫藥教育協會白血病分會常務委員

中國醫藥教育協會造血幹細胞移植及細胞治療專業委員會委員

中華醫學會血液學分會第十一屆委員會實驗診斷學組委員

《中華血液學雜誌》通訊編委

美國Emory大學Winship腫瘤研究所博士後

主要從事白血病的臨床和基礎研究工作

免疫治療在成人ALL中的地位

急性淋巴細胞白血病（ALL）的傳統治療主要為化療和造血幹細胞移植。隨後，分子靶向藥物（以酪氨酸激酶抑制劑[TKI]為代表）加入到費城染色體陽性（Ph+）ALL治療方案中。近些年，包括CAR-T治療、CD3/CD19雙特異性抗體和靶向CD22的抗體藥物偶聯物（ADC）的免疫治療也成為ALL治療的重要手段。

如今免疫治療（CAR-T治療、CD3/CD19雙特異性抗體和靶向CD22的ADC）已經成為了復發難治性Ph- ALL患者的首選，以及復發難治性Ph+ ALL患者的次要選擇。

CAR-T治療的突破與局限

目前在中國，CD3/CD19雙特異性抗體和靶向CD22的ADC還未上市，但有諸多CAR-T治療的臨床試驗正在如火如荼地進行。據Clinical trials網站統計，2018年中國有160項CAR-T治療的臨床試驗，2019年已達到272項（如下圖）。

目前的研究結果顯示，CAR-T治療在復發難治性ALL、淋巴瘤、骨髓瘤中均取得了較好的療效，但對實體瘤的治療效果欠佳。

儘管CAR-T治療的療效較好，但也存在一定的局限性。包括：

治療後可能出現復發，需要進一步提高療效；

治療後可能出現併發症，主要包括細胞因子釋放症候群（CRS）、免疫效應細胞相關神經毒性症候群（ICANS），需要提升對其毒性的防治水平；

製備工藝複雜，存在製備失敗的可能性；

製備成本較高，需要進一步降低成本，提高可及性。

CD3/CD19雙特異性抗體在ALL中的作用機制及研究進展

Blinatumomab（一種CD3/CD19雙特異性抗體）殺傷腫瘤細胞的機制與CAR-T治療類似，Blinatumomab的CD3端結合CD3+ T細胞，CD19端結合CD19+ 白血病細胞，最終實現CD3+ T細胞直接殺傷CD19+ 白血病細胞（如下圖）。

一項單臂2期臨床研究驗證了Blinatumomab對復發難治性ALL的療效，經Blinatumomab治療後，入組患者均具有較高的完全緩解（CR）率，且大多數患者處於微小殘留病（MRD）陰性緩解狀態。同時，在兒童2期研究中也觀察到類似的療效：完全緩解率達到37%，並有30%的患者達到MRD陰性。

TOWER研究進一步驗證了Blinatumomab對復發難治性ALL的療效，該研究是一項隨機對照研究3期研究，納入了405例復發難治性Ph- ALL成人患者，評估了Blinatumomab相對於標準護理化療方案（SOC，4種）的療效和安全性。患者以2:1的比例接受Blinatumomab（n=271）或SOC（n=134）治療。結果顯示：Blinatumomab單藥的複合完全緩解（CR+伴不完全血液學恢復的CR[CRi]）率為44%，化療組為25%，且通過Blinatumomab獲得完全緩解的患者，MRD陰性緩解的佔比也較高（76% vs 48%）（如下圖）。

Blinatumomab的血液學毒性輕於傳統化療，整體不良事件（AE）也低於傳統化療（34.1% vs 52.3%）。雖然Blinatumomab組的患者存在藥物特有的CRS（4.9%），但在神經系統相關AE方面，其發生率與標準化療組類似。

經過對先前2/3期臨床研究的亞組分析，研究人員發現腫瘤負荷對Blinatumomab的療效存在影響（腫瘤負荷越低，療效越好），據此針對獲得血液學CR伴有MRD陽性的患者進行了更深入的探究——BLAST研究。結果顯示：MRD陰性率達到78%，而若在第一個周期就獲得MRD陰性，則可以顯著增加中位生存期（38.9個月）。因此，2020年NCCN指南推薦CR後MRD仍為陽性的Ph- ALL患者使用Blinatumomab。

靶向CD22的ADC在ALL中的作用機制及研究進展

Inotuzumab Ozogamicin（一種靶向CD22的ADC）通過靶向CD22，使抗體偶聯藥物被細胞內吞，然後通過抗體上的卡奇黴素來殺傷腫瘤細胞（如下圖）。

一項隨機對照研究驗證了Inotuzumab Ozogamicin與傳統化療對於復發難治性ALL患者的療效和安全性，患者以1:1的比例隨機接受Inotuzumab Ozogamicin（n=164）或SOC（n=162）。結果顯示，與化療相比，Inotuzumab Ozogamicin顯著提高了複合完全緩解率（80.7% vs 29.4%），同時Inotuzumab Ozogamicin治療後獲得複合完全緩解的患者中，78.4%達到了MRD陰性，而傳統化療中達到MRD陰性的患者不足一半（如下圖）。

在安全性方面，與傳統化療相比，Inotuzumab Ozogamicin的AE發生率較低。值得注意的是，多個研究發現Inotuzumab Ozogamicin可能升高肝靜脈阻塞症候群（VOD）發生率。接受Inotuzumab Ozogamicin治療後，11%的患者會出現VOD，其中＞3級VOD的發生率為9%。

王迎教授指出，老年患者通常難以耐受足劑量、足療程的化療，所以老年ALL治療一直存在困難。在一項單臂2期臨床研究中，52例初診Ph- ALL患者（中位年齡69歲，範圍60-79歲）接受了Inotuzumab Ozogamicin聯合低強度mini-hyper-CVD(環磷醯胺+地塞米松[劑量減少50%]+甲氨蝶呤[劑量減少75%]+阿糖胞苷0.5g/m² 4次)治療。綜合完全緩解率（CR+完全緩解伴不完全血細胞計數恢復[CRp]+CRi）為98%，MRD陰性率為75%，8%的患者出現VOD。老年ALL患者的生存率得到了提升。基於此研究，2020年NCCN指南建議≥65歲老年Ph- ALL患者在一線治療中可以使用Inotuzumab Ozogamicin聯合Mini-hyper-CVD的治療方案。

免疫治療聯合靶向藥物的探究

王迎教授還表示，對於治療預後不佳的Ph+ ALL患者，可以應用TKI類藥物。在一些前瞻性研究中，免疫治療聯合TKI類藥物被用於治療初診Ph+ ALL患者，雖然現在隨訪時間不長，但是這種無化療（Chemo-free）的思路值得被關注。

總結

最後，王迎教授進行了總結概括，她表示，免疫治療已逐漸成為ALL治療的重要手段。對於復發難治ALL患者，免疫治療在CR率和MRD陰性緩解率方面明顯優於傳統化療。值得在ALL領域對免疫治療進行深入探索，以造福更多的患者。

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