編者按：
腫瘤治療已進入免疫治療時代，尤其近年來，各瘤種在免疫治療上相繼取得重大進展。那麼，腫瘤免疫治療的依據是什麼？免疫治療對所有腫瘤患者都適用嗎？如何為患者選擇適當的免疫治療藥物？發生免疫耐藥了怎麼辦？看似毫不相干的腸道微生物在腫瘤免疫治療中又有怎樣的作用？作為經常為患者制定免疫治療策略的腫瘤醫生，不僅要知其然，還要知其所以然。本期特邀重慶大學附屬腫瘤醫院李詠生教授對上述問題進行了解析，並介紹了其未來的研究方向。
李詠生
重慶大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科主任、教研室主任
博士、二級教授、主任醫師、博士生導師
美國哈佛醫學院博士後
國家中組部海外高層次人才
國家自然科學基金重點國際合作項目首席科學家
國家自然科學基金二審專家腫瘤組副組長、重點項目指南建議專家和評審委員
中國臨床腫瘤學會CSCO首批「35歲以下最具潛力青年腫瘤醫生」
重慶英才•創新領軍人才
重慶市傑出青年科學基金獲得者
重慶市學術技術帶頭人
重慶市青年專家工作室領銜專家
重慶市高校創新研究群體負責人
中國抗癌協會腫瘤代謝專委會免疫代謝學組組長
中國抗癌協會腫瘤與微生態專委會常務委員
重慶市免疫學會代謝免疫專委會主任委員
重慶市醫學會精準醫療與分子診斷專委會副主任委員
近年來各瘤種在免疫治療上相繼取得重大進展，腫瘤治療已進入免疫治療時代。您可否介紹一下腫瘤免疫治療的基本原理？
李詠生教授：機體免疫系統的主要功能是識別自我和非我相關的抗原。對於非我相關的抗原，免疫細胞會進行清除，使機體維持在一個正常狀態。免疫細胞清除非我抗原後，會形成免疫記憶，當非我抗原再次出現時，免疫記憶細胞會快速激活，將免疫快速恢復到機體的自穩狀態。
腫瘤細胞實際上也是一種非我細胞，是需要通過免疫系統來進行清除的。然而，機體免疫機能低下的患者清除能力不足，腫瘤細胞的異質性又非常強，這導致在腫瘤微環境中，有些免疫細胞被「教唆」成促進腫瘤進展的細胞，或者能夠營造免疫抑制性微環境的細胞，使發揮主要抗腫瘤作用的T細胞的功能發生耗竭，其抗腫瘤作用大大減弱。
目前，抗腫瘤免疫治療最常用的是PD-1/PD-L1抗體的治療。T細胞表面的PD-1與抗原提呈細胞或腫瘤細胞表面表達的PD-L1結合，可激活抑制性信號，對T細胞的活化能力產生抑制。如果幹預上述二者的結合，就可阻斷這種作用。PD-1/PD-L1抗體分別作用於T細胞表面的PD-1以及腫瘤細胞和抗原提呈細胞表面的PD-L1，使得二者的結合被阻斷。這就是PD-1/PD-L1免疫抑制劑治療的原理。
另一種免疫治療是嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法。這種療法是直接通過細胞轉染的方式在T細胞表面表達相應的第一、第二信號，即抗原肽與胞內的MHC分子結合併被提呈給T細胞表面的T細胞抗原受體（T cell receptor，TCR），形成「MHC-抗原肽-TCR」三分子複合體（第一信號），CD80/86與CD28結合形成協同刺激信號（第二信號），在「MHC-抗原肽-TCR」三分子複合體及CD80/86-CD28的相互下，T細胞激活。因此，CAR-T細胞直接有雙重性和共同激活的狀態，從而具有非常強的抗腫瘤活性。目前第三代和第四代的CAR-T富集不同的腫瘤抗原，能夠特異性識別這些特異性的腫瘤抗原，從而起到特異性殺傷腫瘤細胞的作用。
是否所有的腫瘤患者都可以從免疫治療中獲益？如何判斷哪些腫瘤患者適合免疫治療？
李詠生教授：理論上講，所有腫瘤都可以考慮進行免疫治療，但患者的獲益並不一致。例如，對於血液系統腫瘤如淋巴瘤，免疫治療的效果非常顯著，而對於實體瘤，如肺癌、結直腸癌、肝癌等，目前單獨免疫治療的效果可能不足20%。究其原因在於：（1）與PD-1/PD-L1表達有關：應用PD-1/PD-L1抗體進行治療時，如果患者表達的PD-1/PD-L1水平極低，往往表現出獲益並不顯著。（2）與微衛星狀態有關：微衛星不穩定性（MSI）是指由於在DNA複製時插入或缺失突變引起的微衛星（MS）序列長度改變的現象。今年公布的研究（KEYNOTE-177）顯示，高度微衛星不穩定（MSI-H）的患者非常適合進行抗PD-1治療。（3）與腫瘤突變負荷（TMB）有關：研究證明TMB高的患者適合進行腫瘤免疫治療。但高TMB患者在所有腫瘤患者中僅佔30~40%。而另外部分患者存在敏感基因突變，例如肺腺癌中EGFR突變極其常見，這部分患者適合靶向治療，研究已經證實，對於EGFR 19號外顯子和21號外顯子基因突變的患者，免疫治療的效果劣於化療，而靶向治療的PFS明顯優於化療。（4）與腫瘤微環境有關：腫瘤微環境缺乏相關趨化因子、腫瘤周邊有大量成纖維細胞或細胞外基質成分、腫瘤微環境中血管非常紊亂，均會影響免疫細胞順利進入，從而影響免疫治療的效果。採用抗血管生成以及抗成纖維細胞生成的方式打破上述機制，可以增加免疫治療效果。
耐藥是腫瘤免疫治療面臨的臨床挑戰之一。免疫治療發生耐藥應該如何進行後續的治療？
李詠生教授：耐藥分為原發性耐藥和繼發性耐藥。如果患者的PD-1表達不高、TMB不高、微衛星穩定，直接免疫治療的效果並不顯著，那麼這種情況可能就是原發性耐藥。對於這類患者，我們建議根據指南進行相應的化療、靶向治療或者抗血管生成治療方案。
有些患者免疫治療開始很有效，但一段時間後效果不再明顯，這可能是產生了繼發性耐藥。對於這類患者，有如下處理方式：（1）換用另一種免疫治療藥物。例如，之前應用一種PD-1單抗（帕博利珠單抗），由於不同PD-1單抗的作用位點可能並不相同，因此當患者產生耐藥後，可換為另一種PD-1單抗（替雷利珠單抗或卡瑞利珠單抗），或將PD-1單抗換為PD-L1單抗（度伐利尤單抗或阿特珠單抗），或將針對PD-1/PD-L1途徑的免疫治療換為針對另外通路（CTLA-4）的免疫治療。（2）採用聯合治療，例如免疫治療聯合抗血管生成治療或聯合放療等。
微環境在腫瘤惡性進展、免疫逃逸和治療抵抗中發揮著重要作用。在靶向腸道微環境的免疫治療策略方面，有哪些進展值得關注？可否介紹一下您在這方面的相關研究。
李詠生教授：微環境是目前非常熱門的一個領域。人體有兩套遺傳圖譜：（1）DNA。我們通過DNA測序可以知道哪些基因發生了突變，針對特異性的靶點突變，使用相應的靶向藥可以取得很好的靶向治療效果。但針對靶基因突變進行治療是局限的。（2）腸道微生物圖譜。除腸道外，呼吸道、生殖道等腔道中也有微生物。以腸道微生物為例，不同人群有不同的腸道微生物，反映出其對不同治療有不同的敏感性。如果能夠鑑定不同人群的腸道菌群譜，找出特異性差異的菌群或其代謝產物，就有可能對其進行幹預，證明相應的治療效果。Science、Nature等雜誌上既往有文獻報導，針對特異性菌群進行治療，可將腫瘤對治療的敏感性由20%提高到70%~80%。
鑑於此，由重慶大學附屬腫瘤醫院作為牽頭單位，包括中國醫學科學院腫瘤醫院、復旦大學附屬腫瘤醫院、中山大學附屬腫瘤醫院、天津市腫瘤醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院、中南大學湘雅三醫院、山東大學齊魯醫院等14家三甲醫院擬計劃開展一項全國多中心臨床研究，對中國人群中排位前10的腫瘤患者進行腸道菌群圖譜的鑑定、篩選，從中得到特異性改變的菌群，旨在探索：（1）這些特異性菌群圖譜是否對臨床診斷具有一定的指導意義；（2）通過改變菌群的治療是否對抗腫瘤治療（例如免疫治療、靶向治療）起到很好的增敏作用；（3）特異性菌群譜是否有助於患者腫瘤治療的預後判斷及治療效果的評估；（4）對腫瘤相關的特異性腸道菌群提前幹預，是否起到較好的腫瘤預防效果；（5）在鑑定特異性菌群圖譜的基礎上，綜合評估血液中免疫細胞及免疫因子的水平，並通過開展類器官研究（對患者來源類器官進行3D培養），比較腸道微生態對各種抗腫瘤藥物的影響。
來源：腫瘤資訊
原標題：《【人物聚焦】李詠生教授：腫瘤免疫治療，這些事要知道——從免疫機制到腸道微環境》
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