CSCO 2020|周鵬輝教授:腫瘤免疫治療的發展方向和新突破

免疫系統相當於人體中「清道夫」，正常情況下，免疫系統可識別並清除腫瘤微環境中的腫瘤細胞。然而，「狡猾」的腫瘤細胞可在免疫系統的監察下，發展出多種逃脫免疫殺傷的機制，從而在抗腫瘤免疫應答的各階段得以倖存。

近年來，腫瘤免疫治療已成為晚期惡性腫瘤治療的重要手段之一。腫瘤免疫治療並不直接攻擊癌細胞，而是通過重新啟動並維持腫瘤-免疫循環，恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應。近幾年，腫瘤免疫治療的好消息不斷，目前已在多種腫瘤如黑色素瘤，非小細胞肺癌、腎癌和前列腺癌等實體瘤的治療中展示出了強大的抗腫瘤活性，多個腫瘤免疫治療藥物已經獲得美國FDA批准臨床應用，同時多種免疫治療藥物也陸續在中國上市。腫瘤免疫治療由於其卓越的療效和創新性，在2013年被《科學》雜誌評為年度最重要的科學突破。

圖1: 抗腫瘤免疫循環過程

2020年9月19日，第二十三屆全國臨床腫瘤學大會暨2020年中國臨床腫瘤學會（CSCO）學術年會在北京隆重開幕。來自中山大學腫瘤防治中心、華南腫瘤學國家重點實驗室的周鵬輝教授，以黑色素瘤作為切入點，對腫瘤免疫療法如何在腫瘤微環境（TEM）發揮療效，腫瘤細胞表面特異性抗原的最新研究進展以及腫瘤免疫治療的耐藥性及不良反應，做了深入淺出的講解。

免疫治療：疏通抗腫瘤免疫循環

周鵬輝教授首先介紹腫瘤免疫如何逃逸免疫殺傷，他以最新的研究熱點——CD47分子為例。CD47分子是表達在腫瘤細胞表面的一種抑制性分子，可向外界散發一種「別吃了我」的信號，從而抑制了巨噬細胞的吞噬功能，同時也可通過抑制樹突狀細胞從而抑制適應性免疫應答。

圖2: CD47分子作用機制 [參考文獻：Liu et al. Journal of Hematology & Oncology (2017) 10:12]

周鵬輝教授表示，免疫治療其實是一個疏通抗腫瘤免疫循環的過程，這是一個多步驟的連續過程，多種免疫細胞參與其中。免疫反應在激活階段需要三種信號，MHC-抗原肽複合物、共刺激信號以及細胞因子的參與，這三種信號缺一不可。而腫瘤細胞則在免疫反應的各個環節都設置「路障」，阻止免疫反應的發生。

圖3: 免疫反應與腫瘤抑制

腫瘤免疫治療方向

腫瘤免疫治療的主要目標，就是在免疫反應中的一個或者多種環節中施加一個「推力」，使機體的抗腫瘤免疫應答轉動起來，發揮殺傷腫瘤的效應作用。

目前腫瘤免疫治療的方向，大致可分為以下幾種。首先，從抗原的角度，可生產腫瘤抗原疫苗，提前預防腫瘤的發生；其次，從細胞因子的角度，可為患者輸注IL-2、IFN等細胞因子，激活免疫效應細胞，然而存在較大的毒副反應；再者，從細胞的角度，過繼細胞療法如CAR-T、TCR-T細胞免疫治療，是從人體中提取自身的T細胞將其改造為特異性殺傷腫瘤的細胞，免疫檢查點抑制療法（ICB）也是通過特異性激活人體中的T細胞，從而發揮其療效；最後，腫瘤免疫微環境（TEM）對於各種癌症治療方法的影響最為明顯，對TEM的改造也可促進免疫反應的發生。

圖4: 腫瘤免疫治療方向

PD-1/PD-L1的作用機制

隨後，周鵬輝教授主要聚焦於PD-1/PD-L1的相關治療，來探討未來腫瘤免疫治療的發展方向。

PD-1/PD-L1作為一對免疫抑制分子參與免疫調節，也是腫瘤細胞抑制免疫應答的最大的「幫手」之一。然而，為何我們的機體需要這些「看起來不好的分子」存在呢？周鵬輝教授解釋道，免疫反應是一把雙刃劍，如果機體不存在一些介導免疫抑制的機制，完全將免疫系統的功能釋放，可殺死任何一個健康人。一種敲除了免疫抑制分子CTLA4的基因工程小鼠，其壽命不超過3周，這是因為免疫反應需要「油門」，也需要「剎車」。以B肝患者為例，慢性B肝患者由於其肝臟中持續存在HBV病毒，因此免疫反應也在持續發生，這促進了肝臟免疫微環境的失衡，可導致癌變，因此HBV感染也是肝癌發生的主要誘因之一。

圖5: 免疫檢查點參與回調機體免疫反應

PD-1分子在免疫反應的初期並不會表達，大約在免疫發生的10-15天，PD-1分子的表達水平急速上升，這個表達水平的改變可回調免疫反應，防止免疫過激；也參與維持免疫耐受，保護自身細胞。腫瘤正是利用這種「保護體制」，通過表達PD-L1，與效應T細胞表面的PD-1分子結合，促進T細胞的「活化無能」。 PD-1/PD-L1抑制劑療法，正是阻斷了這一過程，重新活化效應T細胞。

圖6: PD-1/PD-L1抑制劑療法

PD-1/PD-L1阻斷劑療法存在的問題

周鵬輝教授遺憾地表示，目前PD-1抗體治療的療效十分有限，同時，它的療效不體現在對多少患者存在反應，而且對該種療法有反應的患者可大幅度延長生存期及生存質量。需要強調的是，此種療法目前價格相對昂貴，也存在一些耐藥現象。

圖7: PD-1/PD-L1阻斷劑療法存在的問題

儘管如此，PD-1/PD-L1抗體仍然成為了腫瘤治療的基礎用藥，目前獲批適應症已經超過20種癌症類型。周鵬輝教授說，在未來將有超過70%使用PD-1/PD-L1抗體治療。

如何進行療效預測是當前急需解決的問題——PD-L1存在與否的「謎團」

「將最有可能存在療效的患者群篩選出來，以及提前預測不良反應的發生，是目前急需解決的問題。」周鵬輝教授這樣說道。然後，如何篩選獲益人群？通過檢測腫瘤抗原的表達，抗原呈遞分子的存在以及TEM中CD8陽性T細胞的數量，是過去眾多研究中提及的預測方法。但是，哪一種方法才是最為準確的預測方式目前尚無定論。

圖8: 可用於預測的標誌物

以PD-L1為例，如果患者的腫瘤細胞表面由於免疫抑制表達PD-L1且與IFN的分泌有關，那麼這類患者使用PD-1/PD-L1阻斷劑治療是有效的；然而也有一類患者的腫瘤細胞表面可自發表達PD-L1，這類自發表達的PD-L1，即使阻斷了它的信號傳遞，也無法重新激活免疫系統，這是因為這類表達與免疫反應的發生無關。

然而，腫瘤細胞表面完全沒有PD-L1的表達，就無法使用PD-1/PD-L1阻斷劑治療嗎？答案是否定的。臨床上仍有10%左右的患者，即使沒有PD-L1的表達也對該療法存在療效。周鵬輝教授介紹道，這是因為在TEM中，腫瘤完全壓制了T細胞的免疫反應，因此不需要PD-L1的表達，然而，我們使用PD-1/PD-L1阻斷劑治療也可進一步增強T細胞的效應能力，起到抗腫瘤的功效。

因此，周鵬輝教授認為，目前仍需更有效、準確的預測分子，幫助預測腫瘤免疫療法的有效性。

檢測T細胞的性質或是未來預測免疫療法療效的方向之一

周鵬輝教授說道，腫瘤中存在大量的旁觀T細胞，這類T細胞即使存在也不攻擊腫瘤細胞。區別T細胞是否是攻擊腫瘤的T細胞，將是未來預測療效的方向之一。

圖9: 腫瘤中存在大量不攻擊腫瘤的T細胞

以黑色素瘤、腸癌樣本為例，區分腫瘤抗原特異性T細胞可準確反映出機體抗腫瘤免疫水平。

最後，周鵬輝教授認為，目前免疫治療的發生，尚在預測療效或放大療效的研究階段，對耐藥、不良反應方向還未涉及。而在免疫治療不良事件的管理方面，也需要去傾注更多的努力和關注，無論是國際還是國內上，經驗都存在欠缺，免疫治療也是方興未艾。因此，無論在基礎研究還是臨床實踐中，都要去共同探索如何合理有效的管理其不良事件，這需要腫瘤領域與心內科、呼吸科、消化科、基礎醫學、製藥公司以及檢驗公司等多學科團隊的通力合作，這也是非常鼓舞人心的一個發展方向。